[发明专利]卤代α－氨基酮和α－氨基醇及其制备新方法

说明书

本发明涉及制备分子式I的卤代α-氨基酮和α-氨基醇的新方法。

其中X为卤素，Q¹和Q²之一为氢、另一个为羟基或Q¹和Q²共同为氧，R¹为氨基保护基团，R²为氢或为α-氨基羧酸的特定基团。

这些化合物在J．Med．Chem．1990，33，1285-1288、欧洲专利公开号0432695和USP 5，196，438中分别作了描述，是制备药物活性化合物的有用中间体，尤其是制备那些适于治疗病毒感染的化合物。

本发明的方法包括：

a)使分子式II的酯与低级烷基锂和分子式ClSi(R⁴，R⁵，R⁶)的有机氯代硅烷反应，

其中R³为低级烷基，R¹和R²意义同上，R⁴、R⁵和R⁶为低级烷基或苯基；

b)在双卤代甲烷和低级烷基锂存在下，使所生成的作为中间体的带有硅烷基保护分子式III化合物反应，

其中R¹至R⁶意义同上；且

c)如有必要，将所生成的分子式I的酮(Q¹和Q²共同为氧)还原成醇。

在本发明的范围内，术语“卤素”是指溴、氯、氟或碘。可作为氨基保护基团的为能与氨基形成氨基甲酸酯的那些基团，如低级烷氧基羰基、苄氧基羰基、苯氧基羰基或9-芴基甲氧基羰基，或为能与氨基和另一别的基团(如烯丙基或三苯甲基)形成酰胺的基团，如甲酰、乙酰或苯甲酰基。术语“α-氨基羧酸的特定基团”是指在天然或合成α-氨基羧酸H₂NCH(R²)-COOH中的基团R²，存在于天然α-氨基羧酸中的R²基团为甲基(丙氨酸中)、异丙基(缬氨酸中)、仲丁基(亮氨酸)、甲基硫代乙基(蛋氨酸)、苄基(苯丙氨酸)、3-吲哚基甲基(色氨酸)、羟甲基(丝氨酸)、1-羟乙基(苏氨酸)、巯基甲基(半胱氨酸)、对羟基苄基(酪氨酸)、氨甲酰甲基(门冬酰胺)、氨甲酰乙基(谷氨酰氨)、4-氨基丁基(赖氨酸)、3-胍基丙基(精氨酸)和5-咪唑基甲基(组氨酸)。环己基甲基可作为合成α-氨基羧酸中基团R²的例子。术语“低级烷基”是指直链或支链的1-8碳饱和烃基，尤其是1-4个碳原子，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基或辛基。

分子式II酯的卤甲基化反应最好采用就地生成的卤代甲基锂进行，生成对应于分子式I的酮(其中Q¹和Q²共同为氧)。在醚中，优选四氢呋喃，-20℃～-120℃下，优选-80℃，采用二卤甲烷(优选溴代氯代甲烷)和低级烷基锂(优选丁基锂或己基锂)，可方便制备分子式I的酮。

已意外地发现，存在于工II酯中的，并已被R¹基保护的氨基，用硅烷基进行上述的保护作用。从而生成作为中间体的上面的式III化合物时，会大大地提高产率。丁基锂或己基锂优选作为低级烷基锂，氯代三甲基硅烷优选作为有机氯硅烷ClSi(R⁴，R⁵，R⁶)。此外，采用相当少的低级烷基锂和二卤代甲烷就能达到几乎百分之百的转化率。