[发明专利]噁唑并喹啉酮衍生物,它们的制备及其在治疗上的应用

说明书

本发明涉及3，3a，4，5-四氢-1H-噁唑并[3，4，-a]喹啉-1-酮衍生物，其制备以及其在治疗上的应用。

从欧洲专利EP0322263，人们得知可用作抗抑郁剂的3，3a，4，5-四氢-1H-噁唑并[3，4-a]喹啉-1-酮衍生物

本发明的化合物符合如下的通式

式中，n是0或1，()n表示(CH₂)n，R₁表示氢原子或乙烯基、甲基、乙基、苯基、羟甲基或甲氧甲基，R₂表示甲基、三氟甲基或氰基，R₃是氢原子或羟基或苄氧基，而R₄和R₅分别是氢原子；或者R₂和R₄共同组成-(CH₂)₄-基，R₃是羟基，而R₅是氢原子；或者R₂和R₅共同组成-O-(CH₂)₃-基，R₃和R₄分别是氢原子。

或者R₂和R₅共同组成-(CH₂)₄-基，R₃是羟基，R₄是氢原子。

本发明的化合物可以不同的异构体存在，包括对映体和非对映异构体。本发明包括这些不同的异构体，以及它们的混合物，包括外消旋混合物。

化学式(I)的化合物，可以根据本文附录1所述的方法进行制备，其方法在于用化学式(III)的化合物处理化学式(II)的化合物，以制备出化学式(I)的化合物：在化学式(II)中，R₁表示氢原子、乙烯基、甲基、苯基、羟甲基或甲氧甲基。在化学式(III)中，n、()n、R₂、R₃、R₄和R₅如在化学式(I)中所限定的那样，而X代表卤素原子或不稳定的基，如甲磺酰基氧或甲苯磺酰基氧。在化学式(I)中，R₁如前述所限定。然后，将其R₁是乙烯基的化学式(I)的化合物进行还原反应，以得到其R₁是乙基的化学式(I)的化合物。

其中R₁是氢原子、乙烯基、甲基或苯基的上述化学式(II)的化合物，可以由2-甲酰基-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢喹啉-1-羧酸乙酯已知化合物作为原料制备出来，欧洲专利EP 0322263描述了它的制备方法。

当R₁是氢原子时，这种方法在于用还原剂(如氢硼化钠或氢硼化钾)处理2-甲酰基-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢喹啉-1-羧酸乙酯，然后，把所得到的化合物与碱(如甲醇钠)进行环化反应。最后，使化学式(IV)的7-甲氧基-3，3a，4，5-四氢-1H-噁唑并[3，4-a]喹啉-1-酮进行脱甲基化反应

当R₁是乙烯基、甲基或苯基时，该方法在于用其化学式为R₁MgX的有机镁处理2-甲酰基-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢喹啉-1-羧酸乙酯。上述R₁MgX中的R₁表示乙烯基、甲基或苯基、X则代表卤素原子。然后，用碱(如甲醇钠)与所得的化合物进行环化反应。最后，使化学式(V)的7-甲氧基-3，3a，4，5-四氢-1H-噁唑并[3，4-a]喹啉-1-酮衍生物进行脱甲基反应，化学式(V)中的R₁如前述所限定。

其R₁是羟甲基或甲氧甲基的上述化学式(II)的化合物，可以由3-乙烯基-7-羟基-3，3a，4，5-四氢-1H-噁唑并[3，4-a]喹啉-1-酮(即其R₁是乙烯基的化学式(II)的化合物)，通过羟基保护作用制备得到化学式(VI)的化合物，

其中的Pr代表保护基，如苄基

接着用臭氧处理之，然后用还原剂，例如氢硼化钠进行处理，得到化学式(VII)的化合物，

接着，将其进行去保护作用，以得到其R₁是羟甲基的化学式(II)的化合物，或者用硫酸二甲酯处理之，得到如化学式(VIII)的化合物，