[发明专利]多孔型骨替代材料

说明书

本发明涉及多孔型骨替代材料，尤其涉及其制备方法。

用丙烯酸酯塑料制成骨粘接剂及由此制备骨替代材料已有很长的历史。已证明丙烯酸和/或甲基丙烯酸酯聚合物材料适用于这种场合，因为它们具有生物相容性且强度很高，并适于释放包埋的具有药物活性的化合物，最后但同样重要的是其适于实际应用的成型性能。

一般的骨粘接剂由一固体组分和一液体组分构成，其中固体组分含有丙烯酸和/或甲基丙烯酸酯聚合物细料以及添加剂，如聚合催化剂，如果需要，还含X射线造影剂(X—ay contrast media)、填料和着色剂；而液体组分含有丙烯酸和/或甲基丙烯酸酯单体以及添加剂，如聚合促进剂和稳定剂。使用时，将固体组分与液体组分混合在一起得到一种半固态的膏状物，再将其制成所需的形状，如果需要，也可在修补手术中将其注入到修补处起粘接作用。各组分混合后，通过诱发的聚合反应而使组合物得到完全固化。使用下面这种方式可以方便地提供所需的骨头粘接剂，即将匹配好的两组分分别置于一组分隔的容器内。一般而言，固体组分约占50—75wt％，液体组分约占50—25wt％。

通常，在每个分隔的容器内的骨粘接剂含两小袋每袋重40g的聚合物粉末及两小瓶每瓶20ml的单体液体。粉末是甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸甲酯共聚生成的细小颗粒。加入大约0.5％的过氧化二苯甲酰于该粉末中做催化剂。为了便于鉴别这种物质也引入少量叶绿素参加该共聚合反应。该粉末另外还含有常用的X射线造影剂，如二氧化锆。同时使用的液体组分包含甲基丙烯酸甲酯单体，其中还加入了约0.7％的二甲基对甲苯胺做聚合促进剂及少量的氢醌做稳定剂。通常该液体组分还用少量的叶绿素着色以便于鉴别。装入聚乙烯小袋中的粉末用环氧乙烷灭菌，液体组分经过无菌过滤后分装到小玻璃瓶中。

2重量份的粉末与1重量份的液体混合在一起后，由于过氧化二苯甲酰与二甲基对甲苯胺在液体中反应，从而引发了自由基聚合反应。混合物中各组分匹配，使得该混合物仅在一分钟后呈面团状膏体。该膏状体几分钟内仍是可塑的，然后开始固化并释放热量。约5至10分钟后，聚合反应基本终止。在聚合期间，只要膏体仍可塑，它就能被塑成所需的各种形状，也就是说，比如能直接引入到体内填补骨头上的空腔或在修补手术中起粘结作用，或用于生产一定形状的制品，该制品在体外固化后用在体内所需的部位。

尽管使用这种骨粘接剂进行内修补的临床结果很不错，但是由于一般修补物仅被一薄层均匀的粘接剂所包覆，该包覆层提供修补物与骨头基体之间的结合力，如果此时由于修补条件或使用部位的原因需要在厚层中使用大量的粘接剂则通常导致一些问题的产生，甚至是临床失败。例如，当修补体发生了变化或骨头被切除肿瘤后如果存在较大的骨缺损而必须用大量骨粘接剂进行填补就属这种情况。产生问题的原因之一是骨粘接剂的固化过程中的放热聚合反应。在厚度超过4mm的粘接层内出现温度的显著升高，因为在这种厚度下生成的反应热不能及时充分地被分散或带走。例如，固化时骨粘接剂直径约3cm的圆柱形制品中的温度很容易达到接近100℃。结果就是骨头基体及修补处周围的组织受热坏死。

产生问题的另一原因是丙烯酸酯型的骨粘接剂产生的收缩作用，粘接层越厚收缩越严重。这会损害待修补的基体，从而导致过早的松动以至修补物脱落。

内修补物的植入及本文的骨合成方法制造可移植的一定形状的骨替代物的目标都是要达到与原骨头或其碎块的最强结合。实际上只有紧密的啮合及在植入材料中实现再生骨质理想的完全生长，才可以达到这种程度。然而，该设想的前提是骨替代材料具有足够的孔隙率，理想的是具有互连的多孔体系。

具有多孔，如果合适，和互连的多孔结构，同时机械稳定性高的骨替代材料已被人们所了解。但是，这些材料基本上是陶瓷型制品，它们是通过烧结，比如烧结磷酸钙材料，如羟基磷灰石或磷酸三钙，或通过高温降解或烧结天然骨头而制得。当然，这些材料仅可用来填补骨缺陷。

EP 0519293A1中公开了用磷酸钙陶瓷颗粒和可生物吸收的聚合物制成的具有互连多孔结构的移植材料。这类材料也仅适合于填补骨缺陷，因为其机械强度低，不适合于替代承受高载荷的骨结构。尽管这类材料一定程度上是可塑性变形的，但并不适合做骨粘接剂来固定内修补物。