[发明专利]1－N－乙基紫苏霉素的制备方法

说明书

本发明通常涉及1-N-乙基紫苏霉素的制备方法，较具体地说，本发明涉及于适当的溶剂中使用新的乙基化试剂，仅对由选择性螫合的苏霉素转化产生的乙酰化紫苏霉素衍生物上的1-氨基基团进行乙酰化，得到高收率的1-N-乙基紫苏霉素，带少量或没有付产物，特别是1,1-N-二乙基紫苏霉素付产物。

用下面结构式(Ⅰ)所代表的1-N-乙基紫苏霉素

是对人体治疗细菌传染方面有优势的已知氨基苷抗菌素。

如在结构式(Ⅰ)所示，从紫苏霉素前体所衍生的1-N-乙基紫苏霉素，是由五个氨基基团直接或间接连在三个已搪环上所组成。虽然紫苏霉素本身是有用的抗菌素，紫苏霉素在氨基基团的N原子上乙基化目的是防止抗性细菌的灭活作用，即改进其抗菌效果。

典型地，经过起始用保护基团保护C-3,C-2′,C-6′和C-3″碳原子上的全部或部分氨基基团和用适合试剂在C-1的碳原子上乙基化未保护氨基基团进行紫苏霉素分子的C-1碳原子上，而不是其它碳原子上的氨基基团的乙基化作用。

在这个单一乙基化作用技术中，除C-1碳原子的氨基外保护多个氨基基团的步骤可满意地进行，但对C-1碳原子上的唯一的氨基基团进行乙基化步骤收率却很低。另外，这个单一乙基化作用的各种反应条件对得到目的产物很敏感，其操作过程难于重复。

为了制备1-N-乙基紫苏霉素，业已提出各种各样的方法。

JCS Chem.Comm.,206(1976)和US4,002,742已报导：紫苏霉素硫酸盐与乙醛于水溶液中反应制备1-N-乙基紫苏霉素。这个方法很大的缺点是总收率很低，只有10-25％，直接原因是五个氨基基团生成异常的高比率的不需要付产品。

US4,230,847和Carbohydrate Research 130,243(1984)提出的方法大大地提高总收率，为49％。通过用过渡金属盐如Co(OAC)₂,Cu(OAC)₂,Ni(OAC)₂，等生成过渡金属盐的配合物，利用这类过渡金属的螯合性质以实现选择性的封闭1-和3″-氨基基团，每个基团和一个空间允许的羟基基团相邻。用无水乙酸中也可以保护其它氨基基团，3-,2′-和6′-氨基基团。其后，在硫化氢气中从选择性N-保护的配合物中除去过渡金属阳离子，得到3,2′,6′-N保护紫苏霉素。通过乙醛在还原剂存在下于水中进行这个中间体1-氨基基团的乙基化之后，分出保护基团，得到目的化合物。

朝鲜专利公开发表NO.87-700632和US4,831,123公开了将选择性封闭紫苏霉素转成1-N-亚胺衍生物，然后，在得高收率的所要化合物，带很低收率的干扰共产物的条件下，把胺还原成1-N-乙基紫苏霉素的方法。概括地说，该方法组成是由乙醛与选择性封闭的紫苏霉素于惰性非质子传递溶剂中，特别是在二甲氧基乙烷中，于无水条件进行反应，生成相应的1-N-亚乙基衍生物，用金属氢氧化物作还原剂，还原过量存在于反应混合物中的未反应的乙醛，把1-N-亚乙基基团还原成乙氨基基团，除去所有的保护基。根据这些方法，通过改进中间体1-N-亚乙基衍生物于反应溶剂中的溶解度，即把甲硅烷基基团引导入到紫苏霉素羟基基团上，可以大大抑制付产物，而使总收率的增加。

西班牙专利NO.539016提出：紫苏霉素与三聚乙醛(Para acetaldehyde)和氰基三氢硼酸钠(Sodium CyanotrihydroBorate)于无水硫酸溶液中反应，得列1-N-乙基紫苏霉素。

已提出的很多方法中，上述公开的JCS Chem.Comm.,206(1976)和US4,002,742和西班牙专利的方法均因为收率低难以实际应用。在其它方法中，由于目的化合物的收率由于反应条件，如溶液类型，PH变化等在1-N-亚乙基基团还原成1-N-乙基基团还原步骤时敏感地波动，难以处于最好条件。在这些方法所使用的条件下，未反应的或过量乙醛看来与已经形成的1-N-乙基化的紫苏霉素反应，生成大量的1,1-N-二乙基紫苏霉素，为不需要的产物，以致难于纯化目的化合物，并降低总收率。而且螫合保护基团需要大量过渡金属。此外，二甲亚砜或二甲基甲酰胺是高沸点溶剂应小心地在无水条件下进行处理。

特别地，本发明者业已完成的实验揭示了：常规方法所用保护基乙醛是挥发性，以致难以严格控制其用量，C-1碳原子上的氨基基团单一乙基化的目的化合物，通过乙醛-金属氢化物还原剂进一步乙基化，以致生成在C-1碳原子氨基基团上引入两个乙基基团的大量化合物，为一种付产品。