[发明专利]新的Ｏ－芳甲基－Ｎ－（硫代）酰基羟胺，其制法和含它们的药物组合物

说明书

本发明涉及新的O-芳甲基-N-(硫代)酰基羟胺，它们的制备方法和含有它们的药物组合物。

申请人业已发现了新的O-芳甲基-N-(硫代)酰基羟胺，它们是褪黑激素受体有效力的配位体。

除了它们在治疗24小时节律失调(J.Neurosurg.，1985，63，pp 321-341)和睡眠障碍(Psychopharmacology，1990，100，pp 222-226)方面的有益效果外，作用于褪黑激素体系的化合物对于中枢神经系统有极好的药理学性能，特别是抗焦虑和抑制神经的性能(Neuropharmacocogy of Pineal Secretions，1990，8(3-4)，pp 264-272)和止痛性能(Pharmacopsychiat.，1987，20，pp222-223)，以及用于治疗帕金森病(J.Neurousurg.，1985，63，pp321-341)和早老性痴呆(Brain Research，1990，528，pp 170-174)。这些化合物同样显示了某些抗癌活性(Melatonin-Clinical Perspectives，Oxford University Press，1988，page 164-165)，抑制排卵活性(Science 1987，227，pp 714-720)和抗糖尿病活性(Clinical Endocrinology，1986，24，pp 359-364)。

更具体地说，本发明涉及式(I)化合物，它们的对映体及非对映体：其中：

X是氧或硫原子，

R₁是氢原子或选自烷基，环烷基，环烷基烷基，芳基和芳烷基的基团；

R₂是R₂₁基团，它是氢原子或选自下述的基团：

未取代的或取代的烷基，

未取代的或取代的链烯基，

未取代的或取代的炔基，

未取代的或取代的环烷基或环烷基烷基；

或是R₂₂基团，它选自：

烷基氨基，其中的烷基可以是未取代的或取代的，

环烷氨基或环烷基烷基氨基，其中的环烷基或环烷基烷基可以是未取代的或取代的，

Ar是选自下述的未取代的或取代的基团：

萘基，

吲哚基，

苯并呋喃基，

苯并噻吩基，

Ar部分或全部氢化是可能的。

在式(I)中：

术语“烷基”，“烷氧基”一词是指直链或支链的含1-6个碳原子的基团，

术语“链烯基”和“炔基”是指不饱和的含2-6个碳原子的基团，

涉及术语“环烷基”一词是指含3-8个碳原子的基团。

涉及烷基，环烷基，链烯基，炔基，和环烷基烷基的“取代的”一词是指取代基可以是一个或多个卤素，烷基和烷氧基，

涉及Ar基的“取代的”一词是指Ar可被一个或多个相同或不同的选自卤素，羟基，Ra，-CH₂-Ra，-O-Ra，-CO-Ra，和-O-CO-Ra基团取代(Ra选自烷基，取代的烷基，链烯基，炔基，环烷基，取代的环烷基，环烷基烷基，取代的环烷基烷基，芳基，取代的芳基，芳基烷基和取代的芳基烷基)，

涉及芳基和芳基烷基的“取代的”一词是指取代基是一个或多个选自卤素，烷基，烷氧基，羟基，和被一个或多个卤素取代的烷基。

特别是本发明特别涉及式(I)化合物，其中Ar可被下式之一的基团单取代或二取代：R的定义同于式(I)。

特别是本发明涉及式(I)化合物，其中Ar可被下式之一的基团单取代或二取代：R的定义同于式(I)。

例如，本发明涉及下述化合物：

O-〔(7-甲氧萘-1-基)甲基〕-N-乙酰基羟胺，

O-〔(7-甲氧萘-1-基)甲基〕-N-丙酰基羟胺，

O-〔(7-甲氧萘-1-基)甲基〕-N-环丙基羰基羟胺，

O-〔(2-甲氧萘-1-基)甲基〕-N-乙酰基羟胺，

O-〔(2-甲氧萘-1-基)甲基〕-N-丙酰基羟胺，

O-〔(2-甲氧萘-1-基)甲基〕-N-环丙基羰基羟胺，

O-〔(萘-1-基)甲基〕-N-乙酰基羟胺。

本发明还涉及式(I)化合物的制备方法，该方法为将式(II)化合物：