[发明专利]含环孢菌素的软胶囊组合物

说明书

本发明涉及一种含有稳定的微滴乳状浓缩液的软胶囊组合物，这种浓缩物更稳定，适于制备含有环孢菌素的软胶囊。更具体地说，本发明涉及一种微滴乳状浓缩液，它含有环孢菌素作为活性成份，二甲基1，4∶3，6-二脱水山梨醇作为辅助表面活性剂，选自脂肪酸和一级醇酯化所形成的化合物、中等链长的脂肪酸三酸甘油酯和单酸甘油酯的一种组份、或者两种或多种所形成的混合物作为油性组份，以及一种HLB值(亲水-亲油平衡)为10至17的表面活性剂诸如NIKKOL HCO-50或者TWEEN20，这种浓缩物适宜于配制成软胶囊，还涉及含有所说的微滴乳状浓缩液的软胶囊组合物。

环孢菌素是一种特别的、含有11个氨基酸的大分子(分子量1202.64)环状多肽化合物，它具有广谱有用的药理活性，特别是免疫抑制活性和抗炎活性。这样，环孢菌素已被用于活体固有免疫应答的抑制，后者是由器官移植而引起的，例如，心脏、肺、肝脏、肾脏、胰腺、骨髓、皮肤和角膜等，特别是外来组织和器官的移植。此外，环孢菌素可用于抑制血液疾病诸如贫血症，各种自体免疫疾病诸如全身红斑狼疮，自发性吸收障碍综合症等，以及炎性疾病诸如关节炎、类风湿疾病等。环孢菌素也可用来治疗原虫疾病诸如疟疾，血吸虫病等，进一步，近来它还部分地用于化疗中

环孢菌素是高度亲脂而憎水的，它25℃在水中的溶解度为每升水可溶16至23毫克。另一方面，由于它的高度亲脂性，环孢菌素可很好地溶于有机溶剂诸如甲醇、乙醇、丙酮、乙醚、氯仿等溶剂中。具有上述性质的环孢菌素的低的水溶解度，使得在口服环孢菌素时只有较低的生物利用率，并且可能因每个患者的条件而受到很大影响。按此，它很难保持有效的治疗浓度。还有，环孢菌素会出现明显的副作用诸如肾毒性。所以，由于它的低的水溶性，环孢菌素很难配制成供口服的制剂。于是，广泛进行了许多研究来寻找适宜于环孢菌素有效口服的制剂，它应能提供适宜的均一剂量以及合适的生物利用率。

在先有技术中，适宜于微溶于水的环孢菌素口服的制剂一般是通过把环孢菌素与表面活性剂、油以及辅助表面活性剂结合在一起配制成微滴乳状液的形式。    

利用这种结合的一个典型方法出现在1983年6月14日发布的美国专利NO.4,388,307中，这一专利公开了一种用乙醇作为辅助表面活性剂的环孢菌素的液体制剂。按照这个美国专利说明书所公开的方法，环孢菌素是和一种载体结合在一起来形成这种液体制剂的，载体中含有乙醇作为辅助表面活性剂，橄榄油作为植物油组份，一种天然植物油三酸甘油酯和聚亚烷基二醇的酯交换反应产物作为表面活性剂。但是，这样得到的液体制备是以经过稀释的水溶液来给药的。这就使它很难适应该制剂的给药方法并提供均一的口服剂量。

为了减少在口服前稀释这种环孢菌素液体组合物到水中的不便，已将液体组合物以微滴乳状浓缩液的形式配制成软胶囊制剂，它现在已成为商品，注册商标为SamdimmumR。在这种制剂中，由于环孢菌素在溶解度方面的需要，环孢菌素软胶囊含有大量乙醇作为辅助表面活性剂。但是，因为即使在通常温度下，具有低沸点的乙醇也能渗透过胶囊的明胶薄膜而挥发，结果乙醇的含量将不断降低，使储存期间软胶囊中的构成比率也不断改变。降低的乙醇含量会导致环孢菌素结晶折出从而使环孢菌素的生物利用率出现明显差别。这样就难于决定能提供合适的治疗效果所需的环孢菌素的剂量。

为防止在储存和分发期间乙醇从软胶囊制剂中挥发，可把软胶囊制剂包在一种特别的包装材料中，诸如一种铝薄膜泡膜包装物。然而，这种特别的包装不能完全保持被包装的胶囊具有均一的组成。通过实验已经证实，虽然环孢菌素软胶囊可被包装在铝薄膜包装物中，但一周后乙醇的含量仍从最初的10.8％降低到7.9％。这将导致环孢菌素在生物利用率方面很大的差别并可能使价格增加。