[发明专利]L-抗坏血酸钠或钾的制备方法

说明书

本发明涉及制取L-抗坏血酸钠或钾的方法，尤其是一种以含2-酮基-古龙酸钠的发酵液为起始原料制备L-抗坏血酸钠或钾的方法。    

目前，抗坏血酸盐是以抗坏血酸为原料制备，而抗坏血酸多采用山梨醇经两步发酵法，经发酵、提取、转化、精制等工序制备。但两步发醇法生产的抗坏血酸对原料山梨醇的收率只有42-50％，较大量的山梨醇在发酵提取2-酮基-古龙酸过程中转化成其它物质和未结晶的2-酮基-古龙酸而损失。同时，发酵液中的2-酮基-古龙酸钠的浓度仅有7-8％，需调等电点，加热除蛋白，走两次离子交换柱，交换后的2-酮基-古龙酸溶液的浓度因此降至4-6％，经减压浓缩、结晶、分离、烘干制得2-酮基-古龙酸需十几小时的长时间。而且由2-酮基-古龙酸甲酯内酯化制备L-抗坏血酸钠或钾的反应时间太长，一般也得十几个小时。此工艺酸碱耗量大，生产周期长，能耗大，中间体破坏较多，设备腐蚀严重，收率难以提高，从发酵液到L-抗坏血酸钠或钾的总收率亦仅有70-78％。如反应体系少部分甲醇参与反应，部分甲醇以回流形式保持反应温度，还有相当一部分甲醇是以除去反应体系中的水份，以使酯化平衡反应向生成物的方向进行以提高反应率。但由于时间长，2-酮基-古龙酸或2-酮基-古龙酸甲酯、L-抗坏血酸钠或钾易被热分解而破坏。瑞士恩考公司的专利L-抗坏血酸钠或钾的制法(CN1048387A)对甲酯化与内酯化反应做了些改良，缩短了反应时间，但它还是以2-酮基-古龙酸为起始反应物。

本发明的目的是提供一种在用发酵液生产L-抗坏血酸钠或钾的过程中，能缩短提取中间体2-酮基-古龙酸钠和2-酮基-古龙酸甲酯化生成2-酮基-古龙酸甲酯的反应时间，以经济方式制得达到医用纯度的L-抗坏血酸钠或钾，使生产L-抗坏血酸钠或钾的收率提高，降低L-抗坏血酸钠或钾的成本。

本发明的目的可以通过以下措施来达到。

本发明制备方法，以含2-酮基-古龙酸钠的发酵液为起始原料，如以山梨醇为原料经两步发酵法生产的发酵液为起始原料。首先除去发酵液中的蛋白质，除蛋白质后的溶液依次经减压浓缩、结晶、分离、干燥制得中间体2-酮基-古龙酸钠，其纯度可达90-％以上。将2-酮基-古龙酸钠溶于甲醇溶液和浓硫酸溶液中，2-酮基-古龙酸钠在酸性条件下与甲醇酯化制得2-酮基-古龙酸甲酯，再添加碳酸氢盐，以使未酯化2-酮基-古龙酸和未反应完的浓硫酸成盐连同其它杂质一起从溶液中沉淀出来，其加入量为中和硫酸和未反应的2-酮基-古龙酸(约占6-8％)所需量，而不能使2-酮基-古龙酸甲酯内酯化。然后分出沉淀，在分出沉淀后留下来的清液中再加入碳酸氢钠或碳酸氢钾，使其中所含2-酮基-古龙酸甲酯内酯化，生成L-抗坏血酸钠或钾悬浮液在反应液中，降温分出内酯化产生的L-抗坏血酸钠或钾，用甲醇洗涤，即制得本发明产品。

除发酵液中蛋白质可以采用絮凝或超滤方法。采用絮凝方法时，絮凝剂为可甲壳素、十二烷基磺酸钠、改良聚丙烯酰胺、黄血盐、明矾、硫酸盐等中的一种或数种。絮凝剂的加入量为起始原料重量的0.2％-0.4％，絮凝温度10-45℃，絮凝时间0.5-2小时，经絮凝除蛋白质后的溶液在本技术领域惯用减压浓缩温度和结晶温度下减压浓缩后结晶，再进行固液分离，即得中间体2-酮基-古龙酸钠，纯度90％以上，收率可达92.10％。

如果采用超滤除蛋白质的方法，则超滤膜的截留分子量3-10万较合适，超滤液在不超过50℃条件下减压浓缩，优选的浓缩比为1∶13-1∶20，然后降温至0℃结晶，分离制得2-酮基-古龙酸钠，纯度达92％以上，收率可达84.6％。

在甲酯化工艺过程中，2-酮基-古龙酸钠溶于甲醇溶液中，在起催化和反应作用的浓硫酸作用下进行甲酯化反应制得2-酮基-古龙酸甲酯。2-酮基-古龙酸钠与甲醇溶液用量的重量比为1∶2-1∶5，2-酮基-古龙酸钠与浓硫酸用量的重量比为1∶2-1∶4，酯化反应进行1-2小时，反应温度60-70℃，酯化度达到88-92％。

在甲酯化后的溶液中，可选择在不超过55℃的条件下，加入用以中和浓硫酸和未能反应的2-酮基-古龙酸的碳酸氢盐，加毕升温至60-70℃，反应时间0.5-2小时，然后分出沉淀。

分出沉淀以趁热过滤为优选的方法，所得沉淀用浓硫酸和甲醇溶液洗涤，洗液合并，可重新用于上述酯化反应中，以使沉淀中所含2-酮基-古龙酸钠甲酯化，提高收率。