[发明专利]取代的4－苯基噻唑衍生物,其制法和含它们的药物组合物

说明书

本发明涉及新的2-氨基-4-苯基噻唑衍生物及其盐，制备这些化合物的方法和含有这些化合物的药物组合物。

本发明化合物的原始结构及其出人意料的药理学性质不同于其它的1，3-噻唑衍生物。实际上，本发明化合物对纤维蛋白原受体，即葡糖蛋白IIb/IIIa复合物(GP IIb/IIIa)具有亲和性；尤其是，本发明化合物是新的血小板凝集抑制剂，它是非肽结构的GP IIb/IIIa受体拮抗剂，通过非肠道和口服途径发挥作用。

血小板活化和凝集与多种病理状态有关，这些疾病是例如心血管和脑血管系统疾病，例如与动脉粥样硬化和糖尿病有关的血栓栓塞疾病，例如不稳定的绞痛、脑疾病发作、血管成型术、动脉内膜切除术或安装斯坦特固定膜后的绞痛病，与血栓溶解后的再栓塞、梗塞、局部缺血引起的痴呆、外周动脉疾病、血液透析、耳纤维性颤动或者使用主动脉冠状搭桥的血管假体时、还有骨质疏松、癌症和转移瘤或肾小球性肾炎有关的疾病。

血小板对这些病理进程的作用是由于其能够形成血小板凝块或血块，特别是在动脉粥样化斑破裂后受损伤的动脉壁上。

已知血小板在保持止血和动脉栓塞发病机理方面起着重要的作用。已经证明，在冠状血栓溶解中血小板的活化增加，这会对再灌注产生影响，并导致动脉再闭合。

对阿司匹林和氯苄噻啶进行的临床研究证明，抑制血小板凝集是预防几类高危人群心血管疾病发生的有效方法。

血小板被大量兴奋剂激活，然后改变其形状，以及改变颗粒内含物的分泌并凝集。然后血小板凝集，形成血块。

几种内源性兴奋剂如腺苷-5′-二磷酸盐(ADP)、5-羟色胺、花生四烯酸、血小板活化因子(PAF)、肾上腺素、凝血酶或胶原是已知的。

在凝集和血小板功能的活性中同时涉及几种内源性兴奋剂，能够抗所有兴奋剂的抑制剂则代表比目前市售的专门抗特定兴奋剂的药物产品更有效的抗血小板剂。

目前市售的血小板凝集抑制剂仅有抗一类兴奋剂的活性。例如阿司匹林仅有抗花生四烯酸的活性，氯苄噻啶仅有抗ADP的活性，ADP是血栓烷A2合成酶的抑制剂或者是血栓烷A2受体或水蛭素兴奋剂，水蛭素有抗凝血酶作用。

近来发现了所有已知兴奋剂的共同作用方式。即将葡糖蛋白IIb/IIIa的膜复合物活化，然后其与循环纤维蛋白原结合，由此在几个血小板之间架起象桥一样的结构，因此血小板凝集。近来的回顾展示了作为GP IIb/IIIa兴奋剂产物的价值，例如Drugs of Future，1994，19(2)，135-159；或者19(5)，461-476或者19(8)，757-764。

非兴奋血小板的GP IIb/IIIa不与可溶性蛋白结合。相反，已知活化血小板的GP IIb/IIIa粘附在蛋白质例如纤维蛋白原、VonWillebrand′s因子、fibronectin或vitronectin上。纤维蛋白原和VonWillebrand′s因子与GP IIb/IIIa的结合造成血小板凝集。纤维蛋白原的结合部分是由识别序列Arg-Gly-Asp(RGD)介导的，该序列是公知的与GP IIb/IIIa结合的粘附蛋白(Thromb.Res.1993，72，231-245)。

GP IIb/IIIa早已是专利申请的主题；例如EP-608858、EP-542363、EP-539343、EP-478363、EP-623595、WO 93/14077、WO94/22910，并且在过去的几年中，对GP IIb/IIIa抑制剂的抗血栓形成性质已有描述(参见上述Drug of Future)。在所研究的化合物中，在人体临床医学中，单克隆抗体c7E3(Abciximab)显示了有利的抗血栓形成性质，这一点尤其是描述于N.Engl.，J.Med.，1994，330，956-61中。这些结果是特别令人感兴趣的，因为这表明这些产物是预防血栓形成及其并发症的良好的候选者。该产物需要通过静脉途径施用。但是，迄今为止，在用于对男性进行研究的GP IIb/IIIa抑制剂中的一些显示出具有口服活性。

尤其是下列化合物，例如SC 54684、L 703-014、GR 144053、DMP 728或者BIBU-104(Zablocki，J.A.等，Exp.Opin.Invest.Drugs.，1994，3，5，449-55)。

因此，对于具有口服活性的GP IIb/IIIa拮抗剂的发展构成了治疗血小板凝集所致疾病的新的途径。