[发明专利]噻吩并吡啶酮

说明书

本发明涉及式I所示的新型噻吩并比啶酮衍生物

其中：B表示CH或N，

R¹，R²和R⁵代表H，A或Hal中之一，

R³和R⁴可以是H，A，OH，OA，Hal，CF₃，NO₂，NH₂，NHA，N(A)₂或NHAc

X是指-CH₂-，-CO-，-O-，-NH-，-NA-或S，

A是指含1～4个碳原子的烷基，

Ac是指带有1～6个碳原子的链烷酰基，或苯甲酰基

Hal可以是F，Cl，Br或I，或者是它们的盐，

Journal of Medicinal Chemistry 1994，37，1402-1405报道了与I式类似的化合物。

本发明的目的是揭示这类新化合物的可贵性能，尤其是用于制药。

人们发现，I式代表的化合物及其对生理无害的盐，都具有可贵的药理性质，它们对氨基酸受体的接合点具有强烈的亲合性，尤其是对于NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸)受体的接合点甘氨酸、多胺和/或NMDA。因而，这些化合物适合于治疗神经变性方面的疾病，包括脑血管病，这类新型的活性化合物也可用于制做止病药或抗焦虑药，还可用于治疗癫病、精神分裂症、早老性痴呆、震颤麻痹或亨延顿舞蹈病、大脑的局部缺血或梗死等疾病。此外，它们还可用 于治疗因氨基酸含量过高而引起的精神病。

对于NMDA受体的谷氨酸接合点进行的[³H]-(GP-39653接合式验，可采用M.A.Stills等在Eur.J.Pharmcol.192，1924(1991)中所述的方法来进行；对NMDA受体的甘氨酸接合点的试验，可按M.B.Baron及其同事们在Eur.J.Pharmacol.206，149-154(1991)中介绍的方法，体外释放的氨基酸量可用D.Lobncr和P.-Lipton(Ncurosci，Lett，117，169-174(1990))的方法来测定。

对震颤麻痹病的疗效，即L-DOPA在患偏侧震颤麻痹的老鼠 体内引起的对侧循环的效力，可利用U.Ungcrstedt和G.W.Arbuthnott在Brain Res 24，485(1970)中介绍的方法来测定。

前述化合物很适用于治疗或预防中风类疾病；还可用于预防或治疗大脑皮层的浮肿以及中枢神经系统中的供给不足类疾病，尤其是低氧或缺氧症。

上述疗效也可按下列文献中所述方法来查出或检查：

J.W.McDonald，F.S.Silverstein和M.V..Johnxton，Eur.J.Pharmacol.140，359(1987)：R.Gill，A.C.Foster和G.N.Woodruff，J.Neurosci.7，3343(1987)；S.M.Rothmann.J.H.Thurston，R.E.Hauhart，G.D.Clark和J.S.Solomman，Ncurosci.21，73(1987)或M.P.Goldbert，P.-C.Pham和D.W.Choi，Ncurosci，Lett.80，11(1987)。

因而，这类化合物可用作人体用的活性药用化合物，也可用作兽药。此外，它们还适于作制备其它有用化合物的中间体。

本发明涉及到式I所示化合物及其盐，还涉及制备这类化合物及其盐的方法。本发明的特点在于：

(a)式II所示的化合物

式中，A，B，R及-Y-Z与I式中表示的含义一致，II用环化剂处理即得1，并且，必要时将I式中的R基变成另一个R基，和/或将式I用酸或碱处理而变成其对应的盐。

除非另有明确说明，上下文中各基和/或B，R，R¹至R⁵，X，-Y-Z-，A，Ac和Hal等参数均与式I中表示的意义相同。

前述两式中，A最好是甲基、乙基、丙基、异丙基、还可以是丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。

Ac最好是甲酰基、乙酰基、丙酰基或苯甲酰基，另外，也可以是丁酰基、异丁酰基、戊酰基或己酰基。

Hal最好是F或Cl，还可以是Br或I

基X最好是-CH₂-、-CO、-O-、-NH-，或者是-NA-或-S-，

B最好CH，但也可以是N。