[发明专利]新的红霉素衍生物及其制备方法和药物用途

说明书

本发明涉及新的红霉素衍生物，其制备方法和它们作为药物的用途。

本发明主题为式(I)化合物及其酸加成盐：其中R和R₁代表羟基或含有2-20个碳原子的O-酰基，R₂是氢原子或甲基，R₃是：-(CH₂)_mR₄基团，其中m为1-6的整数；或者R₃是：基团，其中n和p相同或不同并且为0-6的整数，且A和B相同或不同并且代表氢原子或卤原子或含有至多8个碳原子的烷基，双键的几何构型为E或

Z、或E＋Z混合物，

或A和B与连接它们的碳原子形成三键；

或者R₃是：-N-(CH₂)_qR₄基团，其中q代表0-6的整数，

R₄是任意取代的单或多环基、杂环基。

作为本发明衍生物与无机酸或有机酸的酸加成盐的实例，可以提到的包括与下列酸形成的盐，所述酸为：乙酸，丙酸，三氟乙酸，马来酸，酒石酸，甲磺酸，苯磺酸，对-甲苯磺酸，盐酸，氢溴酸，氢碘酸，硫酸，磷酸特别是硬脂酸，乙基琥伯酸和月桂基磺酸。

酰基优选乙酰基，丙酰基，丁酰基，异丁酰基，正-戊酰基，异戊酰基，叔戊酰基，新戊酰基或苯基甲氧羰基。

杂环基优选含有一个或多个选自氧、硫和氮的杂原子。杂环基可以是具有5元的基团，优选噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、噻二唑基、吡唑基、异噁唑基或三唑基。

杂环基可以是具有6元的基团，优选吡啶基、嘧啶基、哒嗪基或吡嗪基。

杂环基也可以是稠合的基团例如苯并咪唑基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻唑基或喹啉基。

当杂环基被取代时，优选被一个或多个选自卤原子、羟基，含有至多18个碳原子的烷基、烷氧基、芳基和芳氧基取代。

本发明具体的主题是如上述定义的式(I)化合物，其中R和R₁代表羟基、R₂代表甲基的化合物；R₃代表(CH₂)_mR₄基团、m和R₄如上述定义的化合物；特别是m代表4的化合物。

本发明另一个具体的主题是其中R₃是-N-(CH₂)_qR₄基团，q和R₄如上述定义，特别是q代表3的式(I)化合物。

本发明更具体的主题是其中杂环基R₄至少含有一个氮原子的式(I)化合物，特别是杂环基是任意取代的咪唑基、吡啶基、噻唑基、喹啉基或氮杂苯并咪唑基的式(I)化合物，更特别是4-苯基1H-咪唑基或4-喹啉基的式(I)化合物。

本发明另一个主题是在后面实验部分制备的式(I)化合物特别是实施例1，2，3和4的产物。

本发明进一步的主题是制备式(I)化合物的方法，其特征在于将式(II)化合物：

其中R₂如上述定义，Bn代表苄氧羰基及Ac是如上述定义的酰基，与式(III)化合物R₃NH₂(其中R₃如上述定义)反应以得到式(IV)化合物：

如果需要，将其与解离2’-位酯基的试剂反应以得到其中R¹是OH基的式(I)化合物，然后如果需要，将这样得到的化合物与还原剂反应以除去4″-位的苄氧羰基并且得到其中R是OH基的式(I)产物，然后如果需要，将式(I)化合物与酸反应以形成相应的盐。

作为起始原料的式(II)化合物是在专利0,248,279中所述的已知产品。

式(III)的胺在现有技术中是已知的并且可根据J.Med.Chem.(1982)Vol.25，p.947或Tetrahedron Letters Vol.32 No.14，p.1699，1702(1991)中所述方法进行制备。

解离2′-位的乙酸酯用甲醇或盐酸水溶液进行。

除去4″-位的苄氧羰基用还原反应进行，例如用氢在钯催化剂存在下进行。

盐化根据标准方法用酸进行。