[发明专利]D-氨基酸-N-(S)-α-烷基苄基酰胺的制备方法

说明书

本发明涉及D-氨基酸的立体控制合成方法。

下式(1)代表D-氨基酸-N-(S)-α-烷基苄基酰胺中，R₁是甲基、乙基或异丙基及R²是甲基或乙基的化合物是重要的物质，它们可用作具有强甜度的物质的中间体，见US.5286509中所述。所述式(1)如下：

式中标有^*的碳原子具有D-氨基酸结构，R₁是具有1至4个碳原子的烷基，和R₂是甲基或乙基。

为制备上述的D-氨基酸-N-(S)-α-烷基苄基酰胺，通常使用的方法是：将氨基用苄氧羰基或叔丁氧羰基保护的N-保护的D-氨基酸和旋光性胺成分用缩合剂例如N，N’-二环己基碳化二亚胺转化成中间体N-保护的D-氨基酸-N-(S)-α-烷基苄基酰胺，然后将其去保护，得到期望的D-氨基酸-N-(S)-α-烷基苄基酰胺。

尽管天然存在的L-氨基酸能在工业上通过发酵以低成本大规模生产，但D-氨基酸仅能通过合成DL-氨基酸随后进行旋光拆分来获得，因为难于用发酵法来制备它们。因此，D-氨基酸比L-氧基酸要贵得多。因此，用这样的昂贵的D-氨基酸制得的D-氨基酸-N-(S)-α-烷基苄基酰胺将更贵。

本发明的目的是提供不使用昂贵的D-氨基酸以低成本制备D-氨基酸-N-(S)-α-烷基苄基酰胺的工业方法。此目的按下述方法来实现：通过L-或DL-氨基酸-N-(S)-α-烷基苄基酰胺与芳醛的脱水缩合制备式(3)L-或DL-氨基酸-N-(S)-α-烷基苄基酰胺，然后在含有能促进外消旋化的碱的溶剂中将氨基酸部分外消旋化，同时使N-(X-取代的苯基甲叉)-D-氨基酸-N-(S)-α-烷基苄基酰胺结晶，用固/液分离法将其回收，并将其在酸性条件下水解以除去芳醛。所述式(3)如下：

式中标有^*的碳原子具有L-或DL-氨基酸结构，R₁是具有1至4个碳原子的烷基，R₂是甲基或乙基，X是氢、卤素、硝基、氰基、羟基、低级烷基或低级烷氧基。

我们发现，式(2)代表的席夫碱(以下通常称作N-(亚2-丙烯基)-L-氨基酸-(S)-酰胺)在碱如二氮杂二环十一碳烯(DBU)和甲醇钠存在下易在氨基酸部分被外消旋化，形成预期的D-氨基酸-N-(S)-α-烷基苄基酰胺(以下一般称作N-(亚2-丙烯基)-D-氨基酸-(S)-酰胺)席夫碱。所述式(2)如下：式中标有^*的碳原子具有L-氨基酸结构，R₁是具有1至4个碳原子的烷基，R₂是甲基或乙基，X是氢、卤素、硝基、氰基、羟基、低级烷基或低级烷氧基。式(2)化合物通过使与预期的D-氨基酸-N-(S)-α-烷基苄基酰胺的非对映体相应的L-氨基酸-N-(S)-α-烷基苄基酰胺原料与芳醛反应来制备。

我们还发现N-(亚2-丙烯基)-D-氨基酸-(S)-酰胺可被选择性地结晶，因为从上述外消旋化反应获得的两个非对映体间的溶解性不同。

此外，将这两个特性结合起来，可在进行外消旋化反应的同时仅使N-(亚2-丙烯基)D-氨基酸-(S)-酰胺结晶。如此获得的N-(亚2-丙烯基)-D-氨基酸-(S)-酰胺可在酸性条件下被容易地水解成原来的芳醛和期望的D-氨基酸-N-(S)-α-烷基苄基酰胺。我们还发现，即使用DL-氨基酸作原料，亦可仅使相应的N-(亚2-丙烯基)-D-氨基酸-(S)-酰胺结晶。日本专利申请第304783/1994号的全部内容被本文参考引用。

因此，本发明的第一个方面是制备式(1)代表的D-氨基酸-N-(S)-α-烷基苄基酰胺的方法，其中式(2)代表的N-(X-取代的苯基甲叉)-L-氨基酸-N-(S)-α-烷基苄基酰胺通过相应的L-氨基酸-N-(S)-α-烷基苄基酰胺与芳醛的脱水缩合获得。然后在含有能促进外消旋化的碱的溶剂中将其在氨基酸部分外消旋化，制得N-取代的苯基甲叉-D-氨基酸-N-(S)-α-烷基苄基酰胺。接着将芳醛在酸性条件下水解去除。(式1)式中标有^*的碳原子具有D-氨基酸结构，R₁是具有1至4个碳原子的烷基，和R₂是甲基或乙基。(式2)