[发明专利]氧硫杂环戊烷、其制备方法和含此类化合物的药物组合物

说明书

本发明涉及有机化学领域，更确切地说，涉及药物化学领域。

更具体地说，其对象物质是在2位上有一个氧硫杂环戊烷环取代的2′，3′-二脱氧核苷。

具体地说，本发明的对象物质是有顺式构型(2R-5S)或(2S-5R)的5-(胞嘧啶-1-基)-1，3-氧硫杂环戊烷，其通式为：可以用以下两种空间表达式中的一种来代表：式中R是一个从单环或双环氮杂环衍生的酰基基团或芳烷基基团，且2位上的羟甲基基团相对于2和5这两个位置所确定的平面而言处于顺式位置。

取代基R所取的各种定义当中，可区分为

a)烟酸衍生物，其中该杂环是一种吡啶结构，且酰基片断处于2、3或4位上，其通式为Ia式中X是一个氢、一个卤原子、一个硝基、一个低级烷氧基或一个三氟甲基基团，而n是1～3的一个整数；

b)二氢吡啶酸衍生物，其中该杂环是一个1，4-二氢吡啶结构，且酰基处于2、3或4位上，其通式为Ib式中R₁是一个有1～10个碳原子的烷基基团，X和n的定义同上：

c)季铵化烟酸衍生物，其中氮原子带有一个烷基取代基，且酰基在2、3或4位上，其通式为Ic式中A是一个无机或有机阴离子，R₁、X和n的定义同上；

d)喹啉酸衍生物，其中该杂环是一个双环结构，其通式为Id式中羰基基团可以在2、3或4位上，X代表一个氢、一个卤素、一个三氟甲基基团、一个低级烷氧基或一个硝基基团，n′代表1～6的一个整数：

e)二氢喹啉酸类，通式为Ie式中R₁和X的定义同上，n′是1～6的一个整数；

f)季铵化喹啉酸类，通式为If式中R₁、X和n′的定义同上，酰基基团在2、3或4位上，而A是一个无机或有机阴离子；

g)(二氢吡啶基)烷基衍生物，通式为Ig式中R₁、X和n的定义同上，m是1～6的一个整数；以及它们与无机或有机酸的酸加成盐。

通式I的化合物可以拆解成其光学活性异构体。因此，可以得到异构体(+)和异构体(-)。

逆转录病毒感染是严重感染的原因，尤其是获得性免疫缺陷综合征(AIDS)感染的原因，后者是一种往往致死和在较小程度上导致肝炎的病毒性感染。目前有几种核苷型或杂核苷型化合物在临床上用于治疗这些退行性病毒感染。先有化合物是AZT(3′-叠氮基-2′，3′-二脱氧胸苷)衍生物(Proc.Natl.Acad.Sci.82，7096-7100，1985)、ddC(2′，3′-二脱氧胞苷)衍生物(Proc.Natl.Acad.Sci.86，1911-15，1986)、d4T(2′，3′-二脱氢-3′-脱氧胸苷)衍生物(Biochem.Biophys.Res.Comm.142，128-34，1987)、ddl(2′，3′-二脱氧肌苷)衍生物(Antiviral.Chem.Chemother 2，221，1991)、欧洲专利申请90201335.7中公开的BCH-189或3TC(2′，3′-二脱氧-3′-硫代胞苷)衍生物等。可供医师利用的抗退行性病毒化合物的数目有限和有限疗效，表明需要探索能提高疗效和减少副作用的新化合物。

已经知道2-[(1-羟甲基)-1，3-氧硫杂环戊烷-5-基]胞嘧啶的一些衍生物，即羟甲基官能的酯类(欧洲专利申请0382526)或嘧啶环5位的卤代衍生物(R.F.SCHINAZI et al.Antimicrob.Agents and Chemotherapy36(1992)2423-2431)。

本发明的化合物具有抑制人体逆转录病毒、尤其VIH和B型肝炎(HBV)复制的能力。从BCH-189或TC-3衍生的化合物在其结构中包括一个与胞嘧啶的外环代氨基结合的1，4-二氢-1-甲基-3-喹啉甲酰基。这种特定结构实体使得在实验药理学上能增加和促进血-脑屏障的渗透(Pharmacol.Ther.19，337-396，1983-MethodsEnzymol 112，381-396，1985-Drug Des.Del，1，51-64，(1986)-J.Med.Chem.31，244-249，1988-J.Med.Chem.32，1782-1788，1989-J.Med.Chem.32，1774-1781，1989)。