[发明专利]含有血管紧张素转化酶抑制剂雷米普利和二氢吡啶类化合物的新药物组合物

说明书

发明领域

本发明的新药物组合物涉及一种口服给药用的新药物制剂以及这种药物制剂在治疗哺乳动物(包括人)高血压和心血管系统疾病以及其继发效应中的用途。本发明也涉及组合物及制备所述药物制剂的方法。该药物制剂是长效血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂-雷米普利的瞬时释放形式和二氢吡啶类钙拮抗剂(即，钙通道阻滞剂-二氢吡啶类化合物)的缓释形式的一种固定单位剂量形式。

本发明也涉及固体制剂，其是长效ACE抑制剂雷米普利的瞬时释放形式及二氢吡啶类化合物如血管选择性药物非洛地平的缓释形式(其具备每日给药一次后效果可达24小时的特性)的固定结合。本发明的药物制剂在高血压的治疗中可保持良好的治疗作用(即使当活性药物以低剂量给药时)。该药物制剂可降低与剂量相关的不良作用，其是由单独给予高剂量的每一药物所引起。本发明的药物制剂可简化给药方案，改善患者的依从性。

发明背景

ACE抑制剂是一类可抑制血管紧张素I转化为活性血管紧张素II的化合物，同时其可抑制活性血管扩张药-缓激肽的分解。这两种机制可引起血管扩张。这些化合物在EP 158927,EP 317878，US 4,743,450及US 4,857,520中有所描述。雷米普利(公开在EP 079022)是一种长效的ACE抑制剂。它的活性代谢物是游离的酸性雷米普利at，其在给予雷米普利后在体内获得。在高血压患者中，已知应用雷米普利可导致外周动脉耐受性的降低，从而可降低血压而没有心率的代偿性增加。目前其用于治疗高血压和充血性心力衰竭。另外，雷米普利可降低急性心肌梗塞后出现充血性心力衰竭临床症状的患者的死亡率。已表明雷米普利比其它许多ACE抑制剂具有很多优越性，这归因于它可显著抑制组织中的ACE，因此具有器官(如心脏、肺和肾)保护作用，。

雷米普利对高温、潮湿或压力敏感，因此在制备成药物制剂时需要特别注意以保持其稳定性(US 5,151,433)。

钙拮抗剂是一类影响钙离子内流入细胞，特别是平滑肌细胞的化合物。对二氢吡啶类的这些化合物已描述在例如GB1358951(尼群的平)，US 3,644,627(硝苯啶)，EP 007293(非洛地平)和GB 2164336(拉西地平)中。

临床应用本发明ACE抑制剂及钙拮抗剂最常见的不良作用是头痛、咳嗽、外周浮肿、潮红、头晕、疲劳和恶心。

一些二氢吡啶，例如硝苯啶和非洛地平见光分解，因此，当使用和配制成药物制剂时需要特别注意以保持其稳定性。

ACE抑制剂和二氢吡啶类钙拮抗剂联合治疗高血压已公开在例如EP 488059，EP 180785和EP 265685上。

Bainbridge，A.D.et al(Br.J.C1in.Pha rmac.1993，36：323-330)研究了以分离剂量形式自由结合的血管紧张素转化酶抑制剂雷米普利和二氢吡啶类钙通道拮抗剂非洛地平的缓释制剂的应用。

US 4,703,038中公开了某些ACE抑制剂和某些二氢吡啶类化合物(包括尼群的平和非洛地平)的口服给药用固体结合形式。该文献同时也描述了使用这些结合形式治疗人类高血压的方法。但是US 4,703,038中没有公开雷米普利作为一种ACE抑制剂。而且其也没有描述应用二氢吡啶类缓释制剂。

US 5,236,933中描述了联合使用某些ACE抑制剂(包括雷米普利)和某些钙拮抗剂(如非洛地平)来预防和/或治疗蛋白尿症。

发明概述

本文所用的术语“瞬时释放”定义了符合USP XXII中“<711>溶解”标准(Q＝75％，时间间隔为60分钟，溶解介质为下述实施例5-8中的一种)的活性药物成分的释放。

本文所用术语“缓释”定义了活性药物成分经一段延长时间(即逾6小时，由下述实施例5-8中所述的测试方法测得)后从该剂量形式中的溶出。

本文所用的术语“固定单位剂量形式”定义了一种含有不止一种活性药物组分的物理实例，该实例具有多相结构。

本文所述活性药物的可药用盐的剂量数值与相应的游离碱或酸的含量有关。

本发明提供了一种长效ACE抑制剂雷米普利或雷米普利可药用盐的瞬时释放制剂以及选自非洛地平、尼群的平、硝苯啶和拉西地平或其可药用盐的二氢吡啶类缓释制剂的口服给药用的固体、固定单位的剂量形式，例如片剂或胶囊。所述固体、固定单位剂量形式在每日给药一次后是有效的并且可以耐受。最优选的二氢吡啶类化合物为非洛地平或其药用盐。选择长效ACE抑制剂雷米普利的瞬时释放形式和二氢吡啶的缓释制剂都有利于两种药物的最佳利用，因此降低了不良作用而同时又可有效地对抗高血压。