[发明专利]新的氨基甲酸苯基烷基氨基醇酯及其制备方法

说明书

发明背景

发明的领域

本发明总的涉及药学上新的和有用的有机化合物，更具体地涉及用于治疗中枢神经系统疾病、特别是抑郁症的O-氨基甲酰基苯丙氨基醇化合物，包括它们的外消旋物和对映体及药学上可接受的盐。本发明还涉及它们的制备方法。

现有技术的描述

有机氨基甲酸烷酯已有效地用于控制各种中枢神经系统(CNS)疾病。例如，美国专利2,884,444、2,937,119和3,313,697揭示了氨基甲酸酯在CNS疾病中的功能。特别是作为抗癫痫药和中枢作用性肌肉松弛剂。

苯乙胺衍生物，用于控制CNS疾病的一类重要的治疗药物，迄今主要用于治疗肥胖症、发作性睡病、轻度脑功能不全和轻度抑郁症。

药理学上有用化合物的新近设计基于氨基酸或其衍生物，这主要归因于这些在生物系统中见到的化合物中很多来自氨基酸或其衍生物。而且，在大多数情况下，药学上有用的化合物是在与酶或受体结合后起作用的，它们可触发酶或受体的调节机制。

发明概述

本发明者深入全面研究的结果，发现来自(D/L)-3-苯基-2-氨基-1-丙醇、(D)-3-苯基-2-氨基-1-丙醇和(L)-3-苯基-2-氨基-1-丙醇的O-氨基甲酰基衍生物对于CNS疾病、特别对于抑郁症，在药学上是有用的。

因而，本发明的主要目的是提供如下结构式Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ所表示的新型氨基甲酸苯基烷基氨基醇酯化合物及其药学上可接受的盐。

本发明的另一个目的是结构式Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ所表示的来自(D/L)-3-苯基-2-氨基-1-丙醇、(D)-3-苯基-2-氨基-1-丙醇和(L)-3-苯基-2-氨基-1-丙醇的O-氨基甲酸酯衍生物的制备方法。发明的详述

本发明的新型化合物借助碱性氮原子与有机或无机碱形成药学上可接受的酸加成盐。适合于形成药学上可接受的盐的酸，其具体例子包括盐酸、硫酸、磷酸、乙酸、苯甲酸、柠檬酸、丙二酸、水杨酸、苹果酸、富马酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、乳酸、葡糖酸、抗坏血酸、马来酸、天门冬氨酸、苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸、羟基甲磺酸和羟基乙磺酸等。其它的酸可参考“Pharmaceutical Salts”,J.Pharm.Sci.,1977；66(1):1-19。

按照本发明，结构式Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ的化合物分别如下面反应流程Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ中所述加以制备。下面结合反应流程给出本发明新化合物的制备方法。

结构式Ⅰ的化合物如下面反应流程Ⅰ所示进行制备。

反应流程1

在反应流程Ⅰ中，先将3-苯基-2-氨基-1-丙醇(Ⅳ)在碱性水溶液中与氯甲酸苄酯反应，转化为N-苄氧羰基-3-苯基-2-氨基-1-丙醇(Ⅴ)，用光气使(Ⅴ)氨基甲酰化，然后用过量浓氢氧化铵水溶液氨解，得到O-氨基甲酰基-N-苄氧基羰基-3-苯基-2-氨基-1-丙醇(Ⅵ)。水解除去氮保护基团苄氧羰基，得到O-氨基甲酰基-3-苯基-2-氨基-1-丙醇(Ⅰ)，再用氯化氢醚液处理，得到O-氨基甲酰基-3-苯基-2-氨基-1-丙醇盐酸盐(Ⅶ)。

反应流程Ⅰ中所述反应条件详情如下。在第一步中，起始原料(Ⅳ)的浓度在0.1-3mol之间，氯甲酸苄酯用1-2当量。碱性水溶液pH值为7-14，转化反应在-10至70℃下进行。

对于化合物(Ⅴ)向(Ⅵ)的转化，在化合物(Ⅴ)的浓度为0.05-2mol时，使用1-2摩尔当量光气，纯的或在甲苯中的溶液。卤代烷如二氯甲烷，醚溶剂如四氢呋喃、芳族溶剂如甲苯，以及它们的混合物，可被用作溶剂。建议使用碱作为酸清除剂，但反应可在无碱情况下完成。为此目的，典型地可使用叔胺，如三乙胺、二异丙基乙基胺、三异丙胺、DBU(1,6-二氮杂二环〔5.4.0〕十一碳-7-烯)、DBN(1,5-二氮杂二环〔4.3.0〕壬-5-烯)、安替比林和二甲基苯基胺。反应性氨可以纯的或在水或低级烷基醇(如甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇)中的溶液而加以使用，用量为1-1,000摩尔当量。反应温度在-30至60℃之间。

关于从化合物(Ⅵ)制备(Ⅰ)的步骤，将醚类溶剂如THF，醇溶剂如甲醇，水，芳族溶剂如甲苯、苯或二甲苯，酯溶剂如乙酸乙酯，或它们的任何组合的混合物，用作反应介质，在-10-150℃温度，1-100个大气压的氢气压力下，在催化剂，如钯(0.1％-10％在木炭、矾土或其它支持物上)、铂、氧化铂、铑、铱或钇的存在下，进行氢化反应。典型的化合物(Ⅵ)底物浓度为0.05-5mol。