[发明专利]改性释放2－甲基－5－硝基－1－咪唑基－乙醇组合物及其制备和使用方法

权利要求书

1.一种药物组合物，它能够被挤压成改性释放2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇的一日一次剂量形式，该组合物包括：

(a)第一批59-79wt％的2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇；

(b)1.5-3.0wt％不溶于水的聚(甲)丙烯酸酯共聚物，它透水，遇水膨胀和不受pH影响；

(c)0.1-2.0wt％防粘剂；

(d)0-23wt％第一种水溶性药物稀释剂；

(e)0-23wt％第二种水溶性稀释剂，其适于形成药物片剂，第二种水溶性稀释剂可与第一种水溶性稀释剂相同或不同；

(f)0-20wt％第二批2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇；

(g)0-0.2wt％增滑剂；及

(h)0-2wt％润滑剂；

其中，组合物包括颗粒，含2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇的颗粒包括(a)，(b)，(c)和(d)；(a)和(f)的2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇的重量百分比之和应在72wt％至79wt％之间；(d)和(e)的水溶性稀释剂的重量百分比之和应在16wt％至23wt％之间。

2.根据权利要求1的药物组合物，其中第一种水溶性稀释剂的含量为5-11wt％，第二种水溶性稀释剂的含量为8-18wt％。

3.根据权利要求2的药物组合物，其中第一种水溶性稀释剂和第二种水溶性稀释剂是乳糖。

4.根据权利要求1的药物组合物，其中含有至少0.01wt％的药物上可接受的增滑剂和至少0.1wt％的药物上可接受的润滑剂。

5.根据权利要求1的药物组合物，其中含有

(i)1.9-2.5wt％的不溶于水的聚(甲)丙烯酸酯共聚物；

(ii)6-9wt％的第一种水溶性稀释剂；

(iii)12-17wt％的第二种水溶性稀释剂；

其中第一批2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇和第二批2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇百分比含量之和为72.5-74.5wt％。

6.根据权利要求1的药物组合物，其中防粘剂是滑石。

7.根据权利要求1的药物组合物，其中含有74.05wt％的2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇；8.22wt％的含水乳糖；2.47wt％的不溶于水的聚(甲)丙烯酸酯共聚物；1.23wt％滑石；0.03wt％二甲硅油乳液；12.90wt％无水乳糖；0.10wt％胶状二氧化硅和0.99wt％硬脂酸镁。

8.根据权利要求1的药物组合物，其中含有72.99wt％的2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇；6.48wt％的含水乳糖；1.95wt％的不溶于水的聚(甲)丙烯酸酯共聚物；0.97wt％滑石；0.03wt％二甲硅油乳液；16.49wt％无水乳糖；0.10wt％胶状二氧化硅和0.99wt％硬脂酸镁。

9.一种制备改性释放2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇组合物的方法，该方法包括步骤：

(a)在流化床式制粒机中，在适于制粒的条件下，使下列物质接触：

(1)含有59-79wt％的第一批2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇和任选的多至23wt％的第一种水溶性稀释剂的干混合物，(2)含有1.5-3.0wt％的不溶于水的、不受pH影响、遇水膨胀的聚(甲)丙烯酸酯共聚物和有效量的防粘剂的水悬浮液；

(b)将步骤(a)制成的颗粒与有效量的药物上可接受的增滑剂结合；

(c)如果必要，选粒步骤(b)得到的混合物，使混合物的颗粒大小基本一致，以适于压制成片剂形式；

(d)任意地将上述混合物与最多20wt％第二批2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇共混；

(e)将该混合物与多至23wt％的第二种水溶性稀释剂和有效量的药物上可接受的润滑剂共混；和

(f)挤压预定量的步骤(e)的共混混合物，制成片剂；

其中(a)(1)和(d)提供的2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇的百分含量是片剂总重量的72-79wt％，(a)(1)和(e)提供的水溶性稀释剂的含量占片剂总重量的16-23wt％。

10.根据权利要求9的方法，其中第一种水溶性稀释剂含量为5-11wt％，第二种水溶性稀释剂含量为8-18wt％。