[发明专利]改性释放2－甲基－5－硝基－1－咪唑基－乙醇组合物及其制备和使用方法

说明书

                         发明领域

本发明一般涉及含2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇的药物组合物，特别是改性释放2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇组合物，如果每天使用一次，它在24小时内释放出治疗有效量的2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇。

                         发明背景

2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇，即1-(2-羟乙基)-2-甲基-5-硝基咪唑，早已为人们所知可用于治疗毛滴虫病，而且，最近，还被用于治疗细菌性阴道炎(vaginosis)。目前，至少有两种有效途径用2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇组合物治疗毛滴虫病或细菌性阴道炎。第一种方法是用单一大剂量(约2克)2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇作成大药团给患者服用。这种单剂量治疗方法在临床中是有效的。这种服用单一大剂量2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇方法的主要缺点是出现明显的和不希望有的副作用如恶心。

第二种，也是更普遍采用的治疗方法是每天口服三次250mg 2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇，持续7天。持续一周低剂量服用2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇明显地降低副作用的发生和严重程度。然而，患者是否有耐心又成了问题，因为在治疗过程中患者可能由于粗心大意而忘记一次或几次服药，使血浆中2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇浓度在几小时或更长时间内低于允许的治疗水平。

2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇被用于治疗各种其它疾病也广为人知，这些疾病包括阿米巴病(急性阿米巴痢疾)及伴随十二指肠溃疡Helicobacterpylori感染，例如，参见D.Graham等人，Annals of Internal Medicine，115，266-269(1991)。

为减少治疗微生物感染所需的2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇每日服用的剂量，并使有效量的药物在相当长时间仍保持生物可得的有效量的优点，应尽可能一天使用一次治疗有效量的2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇。

用单个药剂形式并与常规多剂量法相比不增加副作用的情况下有效地保持2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇的可接受的生物利用度持续24小时以上并不能简单地通过在单个药剂中增加活性药物的量的方法来实现。2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇是水溶性的，而且可迅速被血液吸收。2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇还可以迅速从血流中清除。结果，仅仅增加即释2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇的给药量导致其在血液中的量迅速达到峰值；接着，2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇含量迅速降低。由于2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇的高峰值会引起副作用，因此，上述情况是不希望出现的。而且，血浆中药物迅速消失使2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇无法保持应有的水平达24小时。

另一方面，如果以在目前使用的典型常规改性释放2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇制剂中的比例添加赋形剂，将导致片剂体积太大，难以口服给药。例如，750mg的2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇表示其活性组分的比例至少是目前使用的其它改性释放形式的药物组合物的约两倍。而且，2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇本身不是可轻易压缩的，这是制作改性释放片剂的一大问题。

因此，需要能够提供一种改性释放2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇组合物，该组合物的生物利用度可维持长达24小时。该组合物应易于压缩，使得在整个片剂中含有全部剂量，并适于口服给药。为使整个片剂的尺寸保持在约1000-1100mg范围，并含有约750mg 2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇，少量赋形剂(少于总重量的约30％)必须具有可压缩性(为了压片)和改性释放性(为了生物利用度)。尽管2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇已用于治疗毛滴虫病超过25年，但至今仍没有适于一天一次给药的改性释放口服2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇片剂。

                     发明概述

本发明提供了相当于一日三次即释2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇的基本生物当量的一日一次型2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇药物组合物。本发明组合物含有超过70％重量的2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇和少于30％重量的赋形剂，但是，令人惊讶的是，它能够制成片剂，并提供改性释放2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇达24小时。本发明组合物包括含有颗粒和药物上可接受的赋形剂的2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇。该组合物包括：