[发明专利]多螯合剂

说明书

本发明涉及多螯合剂(polychelants)、相应的双官能团多螯合剂(如螯合剂的位点定向大分子共轭物)及其螯合物和盐、以及它们在医学特别是诊断成像领域的应用。

多螯合剂在用磁共振成像(MRI)、X射线、γ闪烁扫描术和CT扫描进行体内检测时，对增强所选择的哺乳动物器官、组织、细胞等的图像特别有用。这是由于它们提高了成像性和位点特异性。多螯合剂在这些成像方式中也特别适用于作为血管内的造影剂、血池(blood pool)试剂。由此它们可用于各种血管成像技术中，例如：磁共振血管造影术；测量血流速度和血流量；根据正常组织血管分布不同来检测和定性各种损伤；评价肺病的肺成像；及输血研究。多螯合剂也适用于金属解毒、放射性同位素治疗和诊断的核医学领域。

医学成像方法，如MRI、X射线、γ闪烁扫描术和CT扫描，已成为疾病的诊断和治疗中极其重要的工具。在特定成像的类型中，如X射线，对体内某些部分的成像依赖于这些部分(如骨)的内在特征与周围组织的不同。而其它器官和解剖部分当通过某些成像技术特地使光线增强时才可看见。

一种能提供多种解剖部分图像的技术牵涉到增强生物靶图像的金属。这种方法能产生或增强特定器官和/或肿瘤或体内其它这种位点的图像，同时能减弱背景，并减弱由于在不需要的位点上光线随之增强而产生的干扰。

多年来，研究者们认识到将多种金属螯合能提高这些金属的生理耐受剂量，便可用于体内增强身体各部分的图像(例如，C.D.Russell and A.G.Speiser，J.Nucl.Med.21：1086(1988)和美国专利4,647,447(Gries et al.))。但是，这些简单的金属螯合物图像增强剂，若不进一步修饰，一般说来就不能提供任何特别有效的位点特异性。

为生产位点特异性治疗剂或诊断剂，人们广泛推荐将金属螯合物与组织或器官的靶分子(如蛋白质等生物分子)结合。

很多这样的双官能团螯合剂，借助其螯合部分能强力结合治疗或诊断用的金属离子，并由于该位点特异性分子组份的存在，使它们能向所需的身体位点选择性地输送螯合的金属离子，这样的螯合剂是已知的或在文献中已有报道。例如，在MRI对比剂领域中，即使是相对早期的出版物，如GB-A-2169598(Schering)和EP-A-136812(Technicare)也已建议过将双官能团螯合剂的顺磁金属螯合物用作对比剂。

螯合剂部分与位点特异性大分子的连接方式有几种。例如Krejcarek等的混合酸酐方法(Biochemical and Biophysical Research Communications77：581(1977))；Hnatowich等的环酸酐方法(见Science 220：613(1983)及其它)；Meares等的骨架衍生方法(见Anal.Biochem.142：68(1984)及其它-一种由Schering在EP-A-331616中用来生产作为MRI或X射线对比剂的位点特异性多螯合剂的技术)及例如Amersham(见WO-A-85/05554)和Nycomed(见EP-A-186947及其它)使用的连接分子方法。这些都用来生产用作MRI对比剂的双官能螯合剂的金属螯合物。

为此，Krejcarek等(supra)公开了聚氨基聚羧酸(PAPCA)螯合剂，特别是DTPA(二亚乙基三胺五乙酸)结合蛋白的方法，例如结合人血清白蛋白(HSA)，是通过将PAPCA的盐与氯甲酸异丁基酯(IBCF)反应并将IBCF-PAPCA的加成物与蛋白质反应。他们的目的是将每个人血清白蛋白分子连接一个放射性金属以达到测量生物功能的目的。

不同成像技术位点特异性的应用都需要(或能)通过利用许多适当的金属离子与位点定向大分子相结合得以加强。例如，据信在靶组织中水质子的T₁舒张期减少50％，需要有效的MRI对比剂。考虑到抗体对它们抗原的亲和性及在靶组织中这些抗原的浓度，已计算出每个抗体分子必需携带一定数量的顺磁中心才将T₁减少到这样的水平。(见Eckelman等，NATO ASI Series，Series A，152：571(1988))。

Unger等在Investigative Radiology 20：693(1985)中分析了用结合Gd-DTPA的抗-CEA单克降抗体来加强肿瘤的磁共振成像。当每个抗体分子结合4个Gd原子时，他们未发现加强现象，并预计成像金属原子与大分子的比例需要很大才能有效。