[发明专利]新的氨基甲酸酯衍生物及其药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及药物，具体涉及具有毒蕈碱受体拮抗作用的氨基甲酸酯衍生物，其盐类，其水合物或其溶剂化物，以及含有所述化合物的药物组合物。背景技术

在迄今为止对毒蕈碱受体所作的研究的基础上，人们已经知道化合物具有毒蕈碱受体拮抗作用时会引起支气管扩张、胃肠运动抑制、胃酸分泌的抑制、口干、瞳孔开大、膀胱收缩的抑制、少汗、心动过速等等。众所周知毒蕈碱受体至少以三种亚型存在。主要的是M₁受体存在于脑等中，M₂受体存在于心脏等中，M₃受体存在于平滑肌和腺组织。

已知许多化合物对毒蕈碱受体具有亲合力。尤其是阿托品(Merck Index，11th ed.，p.138)主要用作镇痉剂，这是因为它对毒蕈碱受体具有高度亲合力并抑制其功能。然而，因为阿托品对所有亚型的毒蕈碱受体M₁、M₂和M₃的亲合力几乎同等，以及拮抗作用无选择性(Seitai-no Kagaku(Medical Science)，42(5)，381(1991))，它会导致诸如心悸、口干、恶心、瞳孔开大等的副作用，这些副作用似乎是毒蕈碱受体拮抗作用(除了所需的作用)导致的。在这些副作用中，人们特别关心与M₂受体有关的心脏副作用的改善。

近年来，对选择性地拮抗毒蕈碱受体的化合物进行了研究。例如，英国未审查已公开专利申请No.2,249,093揭示了具有下列通式的N-取代的哌啶-4-醇的酯衍生物：(在上式中R₁至R₅的定义参见上述公开的申请。)

然而，这些化合物对于毒蕈碱M₃受体的选择性是不充分的，这些化合物在结构特性上与本发明的化合物明显不同，这些化合物在其基本结构中带有酯键。

作为揭示氨基甲酸酯衍生物的专利，可以引用未审查已公开的日本专利申请(公开)No.4-95071。该公开的专利申请揭示了具有下面结构的化合物：(在上式中R、R¹、R²、X和Y的定义参见上述公开的申请。)

虽然该专利一般地揭示了在以上述通式表示的化合物中，可以带有至少一个取代基的苯基作为R²的例子，但实施例13仅仅揭示了带有4-联苯基(在对位带有苯基作为取代基的苯基)的化合物。

另一方面，本发明的化合物在其结构上明显不同，如在下面所述的式(I)中，与A环连接的X和Y是与A环上相邻的碳原子连接的(即Y总是位于X的邻位)。

而且，所揭示的上述化合物是作为具有抗健忘作用的化合物，而没有揭示与毒蕈碱受体有关的功能，所以这些化合物在药理作用上也与本发明的化合物明显不同。

另外，未审查已公开的日本专利申请(公开)No.62-209077揭示了由下式表示的化合物：(在上式中L、X、R¹、R²和Z的定义参见上述公开的申请。)

即，从该通式的广义上看，该专利揭示了(式中各符号的定义参见上述公开的申请)作为Z和能通过氢键与NH基团连接的部分C-OR⁵(式中各符号的定义参见上述专利)作为X。

作为说明性的化合物，它揭示了一种脲衍生物，其中Z为1-氮杂二环〔2.2.2〕辛-3-基基团，含有X的芳环为2-甲氧基苯基(在上述公开的申请中的实施例E14)，以及氨基甲酸酯衍生物，其中Z为8-甲基-8-氮杂二环〔3.2.1〕辛-3-基基团，含有X的芳环为2-苯氧基苯基(在上述公开的申请中的实施例E27)。

然而，本发明的化合物在结构上明显不同，其中在下面通式中的Y不是氧原子，且2-甲氧基苯基或2-苯氧基苯基不可能作为A环-Y-R¹。另外也没有揭示上述化合物作为具有5-HT拮抗活性的化合物及其毒蕈碱受体拮抗作用，所以这些化合物在药理作用上也与本发明的化合物明显不同。

发明内容

本发明的发明者对于能对毒蕈碱M₃受体显示选择性的拮抗作用的化合物进行了广泛的研究，并成功地开发出新颖的具有下面通式(I)的氨基甲酸酯衍生物，它们对于毒蕈碱M₃受体具有优良的选择性拮抗作用，在此发现的基础上完成了本发明。