[发明专利]分离的肿瘤排斥抗原前体MAGE-2衍生的肽及其应用

说明书

发明领域

本发明涉及免疫遗传学和肽化学，尤其涉及在各方面用途广泛的九肽，包括作为免疫原及HLA-A2分子的配位体。更具体地，本发明涉及所谓的“肿瘤排斥抗原”，它来源于MAGE-2基因编码的肿瘤排斥抗原前体并由MHCI类分子HLA-A2所呈递。

背景和现有技术

有关癌细胞被宿主有机体识别或是这种识别作用的丧失的研究已在许多不同的方向上开展起来。对该领域的了解意味着对基础的免疫学及肿瘤学的一些了解。

在小鼠肿瘤方面的早期研究揭示出，这些被呈递的分子能够在把肿瘤细胞移植到同源动物体内时导致对这些肿瘤细胞的排斥作用。这些分子被受体动物的T-细胞“识别”，唤起一种细胞溶解性T-细胞反应，将移植的细胞溶解。这一证据的第一次获得是在体外用化学致癌物质，例如甲基胆蒽诱发的肿瘤中。后来发现由肿瘤所表达的能引起T-细胞反应的抗原在每种肿瘤中是不同的。见以下有关讲授用化学致癌物诱发肿瘤及细胞表面抗原差异的文献：Prehn，etal.，J.Natl.Canc.Inst.18：769-778 (1957)；Klein et al.，Cancer Res.20：1561-1572 (1960)；Gross，Cancer Res.3：326-333 (1943)；Basombrio，Cancer Res.30：2458-2462 (1970)。这一类抗原后来被称作“肿瘤特异性移植抗原”或“TSTAS”。在观察到当用化学致癌物诱导时这类抗原的存在以后，当在体外通过紫外照射诱发肿瘤时也得到了类似的结果。见Kripke，J.Natl.Canc.Inst.53：333-1336 (1974)。

当在上述类型的肿瘤中观察到T-细胞介导的免疫反应时，自发性肿瘤通常被认为是非免疫原性的。因而相信在这些肿瘤携带者体内不会出现能引起针对这些肿瘤的反应的抗原。见Hewitt，et al.，Brit.J.Cancer 33：241-259 (1976)。

tum^-抗原呈递细胞株家族是通过诱变小鼠肿瘤细胞或细胞株而得到的致免疫性突变体，如Boon et al.，J.Exp. Med.152：1184-1193 (1980)所述，该文献引入本文作参考。为了验证，通过突变在同源小鼠中不产生免疫应答并将形成肿瘤的肿瘤细胞(即“tum^-”细胞)而获得tum^-抗原。当这些tum₊细胞被诱变时，它们被同源小鼠排斥，不能形成肿瘤(因而叫“tum^-”)。见Boon et al.，Proc. Natl. Acad. Sci. USA74：272 (1977) (引入本文作参考)许多种类型的肿瘤已被发现表现出这种现象。见Frost etal.，Cancer Res. 43：125 (1983)。

因为tum^-突变体能产生一个免疫排斥过程，因而它们似乎不能形成进行性的肿瘤。支持该假说的证据包括，不能以正常方式形成肿瘤的“tum^-”肿瘤突变体，在其免疫系统被亚致死量射线处理抑制过的小鼠中又恢复了形成肿瘤的能力。见Van Pel et al.，Proc. Natl. AcadSci.USA 76：5282-5285 (1979)。还包括观察到的腹腔注射的肥大细胞瘤P815 tum^-细胞在以指数级数增殖12-15天后，在注入淋巴细胞及巨噬细胞仅仅几天后就消失了。(Uyttenhove et al.J.Exp.Med.152：1175-1183，1980)。更多的证据包括观察到小鼠获得了一种免疫记忆，这样使得它们能抵抗随后的同种tum^-突变体的攻击，即使是在给予同种tum^-突变体之前给予免疫抑制量的射线时。见Boon et al.，Proc Natl Acad. Sci. USA 74：272-275 (1977)；Van Pel etal.，supra；Uyttenhove et al.，supra。

后期的研究发现，当自发性肿瘤易被诱变时，就生产出能引起反应的致免疫性突变体。确实，这些突变体能够引发一种针对原始肿瘤的免疫保护性反应。见Van Pel et al.，J. Exp. Med.157：1992-2001 (1983)。由此可见在肿瘤中引起作为同源排斥反应的靶的物的“肿瘤排斥抗原”的呈递是可能的。在外源基因转染到自发性肿瘤中时也得到了类似的结果。见Fearon et al.，Cancer Res. 48：2975-1980(1988)。