[发明专利]胰岛素敏化物治疗肾病的应用

说明书

本发明涉及一种治疗肾病的新方法。

欧洲专利申请公开0306228，0008203，0139421，0032128，0428312，0489663，0155845，0257781，0208420，0177353，0319189，0332331，0332332，0528734，0508740，国际专利申请公开92/18501、93/02079、93/22445和美国专利5104888公开了某些噻唑烷二酮衍生物，据称它们具有降血糖和降血脂作用。这些专利申请中公开的噻唑烷二酮衍生物是一类通常被称作“胰岛素敏化物”的降血糖剂的实例，因此这些化合物在本文中被称作“噻唑烷二酮胰岛素敏化物”。

另一系列一般认为具有胰岛素敏化物活性的化合物是以国际专利申请公开WO 93/21166和WO 94/01420中公开的化合物为代表的那些。这些化合物在本文中被称作“无环的胰岛素敏化物”。无环的胰岛素敏化物的其它实例是公开在美国专利5232945和国际专利申请公开WO92/03425及WO 91/19702中的那些。

其它的胰岛素敏化物实例是欧洲专利申请公开0533933、日本专利申请公开05271204和美国专利5264451中公开的那些。

我们现已发现，具有胰岛素敏化物活性的化合物可以防止肾盂积水和蛋白尿，例如白蛋白尿，因此它们有可能用于治疗和/或预防肾病，尤其是与II型糖尿病的发展有关的肾病，包括糖尿病肾病、肾小球性肾炎、肾小球硬化、肾病综合征、高血压性肾硬化和晚期肾病。胰岛素敏化物对肾病的预防作用还表明，胰岛素敏化剂预期能防止、逆转、稳定或延缓从微蛋白尿向蛋白尿的发展。这是因为微蛋白尿被认为是未来的肾病的前兆，尤其是对于那些有糖尿病前抗胰岛素性综合征(或称为X综合征)的患者。

因此，本发明提供了一种治疗和/或预防肾病包括糖尿病肾病、肾小球性肾炎、肾小球硬化、肾病综合征、高血压性肾硬化和晚期肾病、以及微蛋白尿的方法，该方法包括给需要治疗的人或非人哺乳动物施用有效和无毒量的一种胰岛素敏化物。

具体的胰岛素敏化物包括噻唑烷二酮胰岛素敏化物。

具体的胰岛素敏化物还包括无环胰岛素敏化物。

一类优选的胰岛素敏化物是EP 0306228和WO 94/05659中公开的噻唑烷二酮胰岛素敏化物。因此本发明的一个优选的方面提供了一种治疗和/或预防肾病包括糖尿病肾病、肾小球性肾炎、肾小球硬化症、肾病综合征、高血压性肾硬化和晚期肾病、以及微蛋白尿的方法，该方法包括给需要治疗的人或非人哺乳动物施用有效和无毒量的式(I)化合物或其互变异构形式和/或其可药用的盐及/或其可药用的溶剂化物：其中：A¹代表取代或未取代的芳族杂环基；R¹代表氢原子、烷基、酰基、芳烷基(其中芳基部分可以是取代的或未取代的)、或代表取代或未取代的芳基；R²和R³各自代表氢，或者R²与R³一起代表一个键；A²代表有总计最多达5个取代基的苯环；n表示从2到6的整数。

式(I)化合物的合适的芳族杂环基包括取代或未取代的单环或稠环芳族杂环基，每个环中含有最多达4个选自氧、硫或氮的杂原子。

式(I)化合物的优选的芳族杂环基包括含有5-7个环原子、最好是5或6个环原子的取代或未取代的单环芳族杂环基。

具体地说，式(I)化合物的芳族杂环基含有1、2或3个，尤其是1或2个选自氧、硫或氮的杂原子。

当A¹代表5元芳族杂环基时，合适的A¹包括噻唑基和噁唑基，尤其是噁唑基。

当A¹代表6元芳族杂环基时，合适的A¹包括吡啶基或嘧啶基，尤其是吡啶基。

最好是，A¹代表式(a)、(b)或(c)表示的基团：其中：

R⁶和R⁷各自独立地代表氢或卤原子、烷基或烷氧基或者取代或未取代的芳基，或者当R⁶和R⁷各自与相邻的碳原子连接时，R⁶和R⁷与它们所连接的碳原子一起形成一个苯环，其中由R⁶和R⁷一起表示的各个碳原子是取代的或未取代的；式(a)基团中的X¹代表氧或硫。

A¹适合代表上述的式(a)基团。