[发明专利]用于治疗脓毒症的肝素结合蛋白质及其制备方法

说明书

发明的领域

本发明涉及含有肝素结合蛋白质的药物组合物，及其在治疗由细菌内毒素引起之疾病或病理状况中的应用。

发明的背景

在过去的50年里面对严重感染的全身反应引起的脓毒性休克的发生率不断增加，并且目前是美国特别医疗单位中病人死亡的最常见原因。据信脓毒性休克的这种增强和高发病率的原因是不断增加了对血管内导管等侵入性装置的使用，增加了细胞毒性和免疫抑制药物的使用，增加了易于发生脓毒症之病人的寿命，以及增加了由抗生素抗性生物体引起的感染。

与脓毒症相关联的疾病是以阴性血液培养物为特征的茵血症(也称为败血症)；脓毒症的特征是表现为呼吸急促、心动过速、体温过高或过低的对感染的全身性反应；脓毒症综合病征中有脓毒症的临床症状和改变了的器官灌注征象，表现形式为乳酸盐水平异常增加，尿少或精神状态的急性改变；早期脓毒性体克中有脓毒症综合病征的监床症状，以及持续不到1小时的低血压和对常规治疗有反应；而无反应性脓毒性休克中则有脓毒症综合病征的临床症状，并且尽管进行常规治疗仍有持续达1小时以上的低血压。

脓毒症的已知介体或细胞因子以复杂的方式相互作用，在感染或损伤部位(如腹腔)发生吸联反应以形成脓毒症。细胞因子级联(其为革兰氏阴性茵血症中引起脓毒症的常见原因)的引发物是细菌在感染或炎症部位释放的内毒素(也称为脂多糖，缩写为LPS)，其在该部位诱导由巨噬细胞或其他细胞释放肿瘤坏死因子α(TNFα)、白细胞介素-1、白细胞介素-6、白细胞介素-8和血小板活化因子(PAF)。在释放FNFα、白细胞介素-1及PAF后，花生四烯酸被代谢转化为白三烯、凝血烷A2和前列腺素。白细胞介素-1和白细胞介素-6激活T细胞以产生γ-干扰素、白细胞介素-2、白介素-4及粒细胞-单核细胞集落刺激因子。嗜中性白细胞可直接被其中大多部介体激活。因此嗜中性白细胞诱导的损伤可发生在因释放氧自由基和溶酶体酶类所致的脱颗粒期间，即其在感染或炎症部位聚集期间。

虽然内毒素或其他介体在感染或炎症部位的存在很可能引发细胞因子级联，但因为细胞因子级联具有某些对抗细胞因子收联无控制活化的固有保护机制，所以其本身不一定导致脓毒症。因此，前列腺素可抑制细胞因子从巨噬细胞中释放，并且巨噬细胞也可解抑制T细胞。当释放了太多的内毒素或其他介体时，或者当不存在能移干扰细胞因子级联的介体时，即当免疫系统被削弱时才会发生脓毒症的临床症状(有关脓毒症的预后和参与其中的合体物质可详见R.C.Bone，“The Pathogenesis ofsepsis”，Ann.Inf.Med.115，1995，pp.457-469)。

革兰氏阴性脓毒症所致的这种持续高的死亡率和发病率促使人们去深入寻找能够对抗循环细菌的LPS之潜在致死作用的治疗剂。许多文章报导了静脉内投用高剂量免疫球蛋白的显著治疗效果。但治疗中需要使用得自供体血浆的IgG，因而须筛选那些天然产生高水平抗核心LPS抗体的供体，或需要得自庞大的供体库(＞1000)的IgG。也有人提出使用抗LPS的单克隆抗体治疗菌血症(如参见WO88/03211)，但结果表明其作用很小或没有作用，这可能是因为它们并不抑制由LPS诱导的细胞因子级联。