[发明专利]新的以紫杉化合物为主要组分的药物组合物

说明书

本发明涉及一种可注射用的药物组合物，这种组合物含有属于紫杉类(taxoide)的抗肿瘤治疗剂。

紫杉类的活性成分是可注射的产品，但是它在水中的溶解度是特别低的，这样使得其产品很难成为从治疗观点来看可接受的非肠胃用药的制剂成分。

紫杉化合物类更具体地含有Taxotere^(docetaxel)以及所有这种产品的衍生物。

在这些docetaxel衍生物中，具体可以列举下述通式的产品：式中：

-符号R₁和R₂每个都代表氢原子，或者R₁或R₂基中的一个代表氢原子，另一个代表羟基、酰氧基或酰基羰基氧，或R₂代表氢原子和R₁与在α位的甲基碳原子构成键，以便生成环丙烷的环。

-符号R₃和R₄中的一个代表氢原子，另一个代表羟基，或R₃和R₄一起生成桥氧基，

-符号R₅和R₆每个都代表氢原子，或者符号R₅或R₆中的一个代表氢原子，另一个代表羟基、酰氧基、酰基羰基氧或烷氧基甲基羰基氧，或R₅和R₆一起构成桥氧基。

-符号R₇代表烷氧基、链烯氧基或环烷氧基，

-R₈代表烷基，直链或支化的链烯基、直链或支化的链炔基、含3-6个碳原子的环烷基，或代表或许由一个或多个相同或不同的原子或基取代的苯基，这些原子或基选自卤素原子和烷基、烷氧基、二烷基氨基、酰基氨基、烷氧基羰基氨基或三氟甲基，或含有一个或多个相同或不同杂原子的5员芳族杂环基，这些杂原子选自氮、氧和硫原子。

假定烷基和其他基的烷基部分在直链或支化的链上含有1-8个碳原子，和链烯基或链炔基含有2-8个碳原子。

更具体地，在本发明中可以使用的紫杉化合物是上述的衍生物，其中R₂代表氢原子，R₁代表氢原子或羟基，或R₁与α位的甲基碳原子形成单键，R₃和R₄一起构成桥氧基，R₅代表氢原子和R₆代表氢原子或羟基、乙酰基氧基或甲氧基乙酰基氧基或R₅和R₆一起构成桥氧基，R₇代表叔丁氧基，和R₈代表异丁基、异丁烯基、丁烯基、环己基、苯基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-噻唑基、4-噻唑基或5-噻唑基。

具体可以根据WO92/09589、WO/9306093、EP534708、EP558959、FR2697019专利申请的方法或与其类似的方法，或根据实施例中描述的方法或其类似的方法制备紫杉化合物类的衍生物。

迄今为止，研制出几种配方，具体如以表面活性剂和乙醇为主要组分的组合物。乙醇是紫杉化合物类最好的药物溶剂。

作为实例，根据Rowinsky，Lorraine，Cazenave和Donehower在Journalof the National Cancer Institute，82(15)，1247-1259(1990)中公开的内容，制备原料溶液，即所述的“母液”，这种溶液在组成如下的溶剂混合物中含有约6mg/mlTaxol^：

-50％(体积)乙醇

-50％(体积)Cremophor EL.

注射时，将这种溶液与含有氯化钠或葡萄糖的注射液混合，无论从化学观点还是从物理观点来看，为的是得到稳定的混合物。根据这篇文章，应该将注射溶液中的活性成分浓度限制在不超过0.6mg/ml(参见1251页第1栏第3段)。

不过希望能够注射足够大的剂量的活性组分：一般地，临床医生希望能够注射其中活性组分浓度为约0.3-1mg/ml的注射液。但是，限制因素往往与组合物中的赋形剂含量相关。事实上，超过上述剂量，可能出现基本上由Cremophor引起的难以控制的过敏性休克现象(Rowinsky等人，J.Nat.Cancer Inst.，82(15)，1250，1990)，第2栏，最后一段；CancerTreat.Report.，71，1171-1184(1987))。