[发明专利]通过4－硝基－△4－3－酮甾类化合物制备4－氨基－△4－3－酮甾类化合物的方法

说明书

发明背景

本发明发明主要涉及雄激素和/或雌激素抑制剂的化合物，其用于抑制C_17-20裂解酶、C_17α-羟化酶和5α-还原酶，以及制备4-氨基-△⁴-3-酮甾类的方法。

雄激素和雌激素的生物合成主要通过C_17-20裂解酶和C_17α-羟化酶双重作用酶甾体控制。当C_17-20裂解酶催化17β位有二个碳侧链的甾类转化时，C_17-α-羟化酶则将该分子的羟基置于17α位。C_17-20裂解酶的作用在于可产生形成睾酮、5α-二氢睾酮和雌激素(主要是雌酮与雌二醇)的重要前体分子。对C_17-20裂解酶的有效抑制则会抑制雄激素和雌激素的形成，因此可用于治疗所述雄激素和/或雌激素起不良作用的病理状态或疾病。

酶甾体5α-还原酶催化睾酮转化为二氢睾酮或DHT(17β-羟基-5α-雄烷-3-酮)。DHT是比睾酮更有效的一种雄激素，其在某些组中用作末器官效应器，特别是调节生长。对这种酶的有效抑制则会防止DHT的形成，因此可用于治疗雄激素依赖性疾病，特别是DHT起重要副作用的疾病。

上述抑制剂影响雄激素和/或雌激素形成途径中的各个步骤，已知它们可有效治疗雄激素和/或雌激素依赖性疾病，因此合成上述抑制剂的另外技术也是有用的。可按照本说明书描述的方法获得的某些4-氨基甾体衍生物公开在美国专利4,757,061(1988年7月12日发行)；美国专利5,120,840(1992年6月9日发行)；美国专利号5,143,909(1992年9月1日发行)。所公开的这些化合物三步合成法包括4,5-环氧甾体衍生物的生成，然后用叠氮化钠处理生成4-叠氮化甾体衍生物。其后4-叠氮化甾体衍生物还原形成4-氨基甾体衍生物。该合成所用叠氮化钠由于此化合物本身的不稳定性，因此对健康有害。专业化学家可在实验室小规模安全进行上述过程，因为只使用少量的叠氮化钠。然而4-氨基甾体衍生物的大规模工业生产需要大量的叠氮化钠及其衍生酸-叠氮酸。这个需要大量叠氮化钠和叠氮酸在升高温度下的合成就会对人类和环境产生重大危害。通过对化工厂的合理设计可减轻对环境和人类的危害，然而这种措施的代价过高，其根本性的危害仍不能完全消除。通过4-叠氮化中间体三步合成4-氨基-△⁴-甾类化合物的过程如方案A所示：

先前试图硝化△⁴-3-酮甾类化合物(由Schaub等在Tetrahedron20:373(1964)和Suginome等在J.βull.Chem.Soc.Jap.62:1343(1989)中描述)而得到相应的2-硝基甾类化合物。推测是由于硝化作用是通过动力学的2,4-二烯醇影响而不是通过热力学二烯醇-3,5-二烯醇。4-硝基甾类化合物的生成需要那些有利于3,5-二烯醇而不利于2,3-二烯醇生成的条件。发明概述

本发明提供了一种通过形成4-硝基-3-酮甾类制备4-氨基-3-酮甾类的新方法，而4-硝基-3-酮甾类是相应的2,5-二烯醇硝化的产物。

本发明提供了制备以下通式化合物的新方法：其中：