[发明专利]5－羟色胺拮抗剂的新应用

说明书

本发明涉及5HT₃拮抗剂的新应用。

下面将介绍的化合物系本发明之化合物。

5HT₃拮抗剂是一类阻断5HT₃受体的化合物。其例包括比利时专利897117，900425和901274所述化合物。其中所述这些化合物称为5HT₃受体拮抗剂，或5-羟色胺M受体拮抗剂(5-羟色胺M受体已再分类为5HT₃受体)。

本发明化合物的其它类型，是例如欧洲专利公开号13138A，200444A和214772A，以及英国专利公开号2153821所公开过的化合物。

各种来源公开的5HT₃拮抗剂有很广泛的不同用途，例如用于治疗内脏疼痛、偏头疼、血管及集结性头疼、三叉神经疼、心律不齐、5-羟色胺诱导的胃肠功能紊乱(包括抗癌剂引起的呕吐)、焦虑症与紧张相关的精神紊乱、抑郁症、识别紊乱症、社交孤僻症、恐慌发作、旷野恐怖症、肺栓塞、鼻炎或5-羟色胺诱导的鼻病，用于提高警觉性，或者用于治疗由诱导依赖性药物引起的药瘾症。有些治疗呕吐的该拮抗剂已引入市场。

目前出人意料地发现本发明化合物对患纤维肌痛症的患者有明显的改善作用，该病的主要症状包括疼痛以及功能性和植物神经性紊乱，且持续时间超过治疗时间。

纤维肌疼(也称为纤维织炎，或统称腱肌病)是很普遍的一种疾病，其特征是运动器官的各部位疼痛、僵硬，特别是对压力很敏感的腱插入和腱鞘部位，而且还出现功能性和植物神经性紊乱、以及出现抑郁症状、神经官能症等神经病理状况。

功能性症状的例子是睡眠失调，头疼、偏头疼、晕眩感觉、功能性呼吸和心脏不适、胃肠道紊乱和尿痛。植物神经性症状的例子是肢端发凉、多汗、嘴发干、皮层划痕现象、发抖、呼吸性心律失常，和直立困难。

纤维肌痛症的治疗是困难的且不能令人满意。该病尚无有效治疗法可用。曾试图使用止痛药和非类固醇抗炎药止痛均不成功。很高剂量的肌松剂也仅表现出有限的活性，而且，高剂量也诱导严重付作用，不得不停止使用。也曾建议使用阿米替林之类的抗抑郁药，它们对患者的某些亚群体表现出一些活性，但该活性会很快降低。

本发明化合物包括游离形式或可药用之盐或配合物形式的式I化合物，

其中

R₁是氢，卤素，羟基，烷氧基(1-4C)，氨基，烷(1-4C)氨基或二烷基(1-4C)氨基；

R₂是氢，烷基(1-7C)，链烯基(3-6C)，炔基(3-10C)，环烷基(3-7C)，环烷基(3-7C)烷基(1-4C)，苯基，苯烷基(1-3C)，烷基(1-6C)羰基，烷基(1-6C)氧羰基，氨基甲酰基，氨磺酰基，或单、双烷基(1-6C)氨基甲酰基或氨磺酰基；

X是CH或N，

Y是NR₃或O，其中R₃是氢或烷基(1-6C)，或

X+Y连在一起是C-A-N或C-A-CH，其中A是CH＝CH或-(CH)_m-，m是2或3；

n是0、1或2；

Z是式(a)基团，其中：o是0，p是0、1或2，并且q是0、1或2；或

o是1，p是0，而q是0或1；且

R₄是氢，烷基(1-7C)，环烷基(3-6C)，

由卤素、烷基(1-4C)或烷氧基(1-4C)任选单或

双取代的苯基烷基(1-4C)；或者Z是式(b)基团，其中：o’是1、2或3，p’是0或1，而q’是0或1；或者Z是式(c)或(d)基团，

其中：R₅、R₆和R₇之一是氢，烷基(1-6C)，环烷基(3-7C)，

      链烯基(2-6C)，苯基或苯烷基(1-3C)，而其余

      两个各自是氢或烷基(1-6C)，其前提条件是当n是0，

      而y是NR₃或与X一起为N-A-C时，Z不能是(d)。

R₁优选为氢或甲氧基。

R₂优选为氢或烷基(1-7C)。