[发明专利]口服阿来屈酯液体制剂

说明书

发明领域

本发明一般涉及阿来屈酯的口服液体制剂，即4-氨基-1-羟基亚丁基-1，1-二膦酸一钠三水合物，用它来抑制吞咽困难病人的骨吸收。

发明背景

正常的骨骼是永恒地进行钙吸收及钙再沉积的活组织，其净效果保持着恒定的矿物质平衡。这种双向过程一般称之为“骨的滚动”。对于正常生长的骨骼，矿物质的沉积处于与矿物质吸收的平衡之中，而在某些病理条件下，骨吸收超过了骨沉积，比如由于恶性肿瘤或原发性甲状旁腺机能亢进或者骨质疏松症。在另一些病理条件下，可能出现不希望数量的钙沉积，因此会导致如异位钙化、骨关节炎、肾或膀胱结石、动脉粥样硬化和变形性骨炎，这是一种异常高的骨吸收及随后的异常钙沉积共同作用的结果。

阿来屈酯，4-氨基-1-羟基亚丁基-1，1-二膦酸一钠三水合物，是一种治疗骨病，包括骨质疏松症克服骨吸收的药剂，在属于默克(Merck)的美国专利4,922,007和5,019,651中叙述了它作为组合物、用法以及合成方法，同时叙述了其它药物可接受的盐。

有一些情况，比如老年妇女正在服用阿来屈酯治疗骨质疏松症(即骨稀疏)，或者认为有演变为骨质疏松的危险，而且同时经历着吞咽困难。

然而，阿来屈酯目前已以片剂的形式给所有的病人口服。而对于不能很容易吞咽药片的一些病人，唯一可获得的是固体口服剂形是个缺点。再有，这些病人可能在阿来屈酯病人群体中占有很大百分比，因为这种药也打算用给老年病人群体。

在这些场合下，所希望的是用一种改善的口服制剂来有效地治疗使这些老年妇女得到最好的治疗，克服吞咽困难的问题。

发明概述

本发明提出一种方法，通过给吞咽困难的病人施用药物有效量的阿来屈酯口服液体制剂，来治疗和/或预防所述病人骨损失。此液体制剂可以呈糖浆状、水溶液状或水可溶化的阿来屈酯粉末状，它含有缓冲剂来调节溶液的pH值，含有络合剂防止形成不溶的阿来屈酯络合物。

本发明的液体口服药物组合物在一种液体药学上可接受的载体比如纯水中含有有药效数量的阿来屈酯；还含有缓冲剂如柠檬酸盐，以保持pH值在2-8，优选在4-6；还含有络合剂如柠檬酸盐或EDTA，以抑制阿来屈酯在水相介质中沉淀。也提供一种含有高浓度蔗糖的上述水溶液，成为一种糖浆，为了市场需要也可以加入矫味剂。

也可提供一种含有粉末供用时溶化的药物组合物，它在药学上可接受的干赋形剂中含有有药效数量的阿来屈酯，同时也有缓冲剂如柠檬酸盐和络合剂存在，所述粉末可溶于水。

本发明的详细说明和优选实施例

呈糖浆、水溶液或用时冲配的粉末水溶液状的阿来屈酯口服溶液有易于服用的优点，对于那些难以吞咽固体口服剂型的病人增加了配合性。用时冲配的粉末还有另一个优点，就是最大限度地减小了占用护士室、药房、医院及库房的空间。这些制剂具有可进行剂量滴定的好处，这将是人们所希望的。

这种方法可以用有骨生成效果量的阿来屈酯来治疗人，特别是绝经后的妇女，需要用这种治疗来抑制骨吸收。在骨折、骨不连合、缺损等情况下，这种需要就局部增加。在系统性骨疾病，如在骨质疏松症、骨关节炎、变形性骨炎、骨软化、骨髓瘤和其它类型的癌、类固醇疗法和与年龄有关的骨本质损失时，这种需要都增大。

在本文中使用的“抑制骨吸收”一词表示治疗和预防骨损失，特别是抑制由于直接或间接的破骨细胞形成或者活性的改变，而使现有的骨骼无论从无机相和/或从有机基质相向外迁移。因此，本文使用的“骨吸收抑制剂”指的是通过直接或间接改变破骨细胞的形成能力或者说活性来防止骨损失的药物，它可以增加病人治疗群体的骨质量。

本文中使用的“成骨效果”指的是能影响成熟骨骼“滚动”的数量，正如在本文中所用的，有成骨效果的剂量也称为“有药效的”。

本文中使用的“治疗”一词，表示(1)给病人提供一定量的阿来屈酯，足能有预防作用地防止虚弱和/或不健康状态发展；和/或(2)给病人提供足够量的阿来屈酯，使得减轻或消除了疾病状态和/或病态的征兆，以及虚弱和/或不健康的状态。

包括了供施用阿来屈酯的本发明药物制剂一般将包括有成骨效果量的阿来屈酯，以促进骨骼生长，此外还有药物可接受的赋形剂。最好用干燥的惰性载体，比如粉末状的糖，包括蔗糖和乳糖、淀粉及其衍生物、纤维素及其衍生物、树胶、脂肪酸及其盐一起制备成组合物。

对于液态制剂，适合的液体赋形剂/载体是纯水和盐溶液。

其它适用的赋形剂和其它的辅助添加剂如下：

溶剂

乙醇

甘油

丙二醇

稳定剂

EDTA(乙二胺四乙酸)