[发明专利]制备纯羧乙基三氧化二锗的方法

说明书

相关申请

本申请是1995年1月31日颁布的美国专利5,386,046号和1995年1月31日申请的美国专利申请08/381,343号的部分继续。它们的内容引入本文作为参考。

背景

1.发明领域

本发明涉及制备纯羧乙基三氧化二锗的合成方法，具体地说，本发明涉及合成羧乙基三氧化二锗的化学方法，它得到不含微量二氧化锗或金属锗的羧乙基三氧化二锗。

2.发明背景

羧乙基三氧化二锗(有机锗)已经表现出具有化疗作用。NakaoIshida等人在美国专利4,473,581教导了羧乙基三氧化二锗能诱导人产生干扰素。在美国专利4,898,882中Nagahams教导了羧乙基三氧化二锗能给人体提供对感冒的抵抗力。在美国专利3,793,455中Asai描述了羧乙基三氧化二锗用作高血压治疗剂的用途。尽管羧乙基三氧化二锗为公知的化合物，但现已证明其分子结构取决于所使用的合成方法。

对于用作化疗剂或食品添加剂，羧乙基三氧化二锗必须是纯的，不含有害的和潜在致死的杂质二氧化锗和金属锗。合成羧乙基三氧化二锗的许多已知方法可制备出混杂有微量金属锗或二氧化锗的三氧化二锗，因为它们被用作起始原料。一般而言，三氯锗丙烯酸化物(三氯锗丙烯酰氯、三氯锗丙烯酸、三氯锗丙烯醛和三氯锗丙烯酸烷基酯)是这些已知的合成途径的关键中间体。现有技术描述的三氯锗丙烯酸化物中间体的引入使用需用盐酸氧化金属锗或还原二氧化锗的方法，因而在产物中存在微量未反应的起始原料(金属锗或二氧化锗)的可能性是显而易见的。

本发明不从金属锗或二氧化锗开始，而是从四氯化锗开始。

发明概述

因此，本发明的一个主要目的是提供了避免上述缺点的合成方法，上述缺点至今仍是该技术的特征。

本发明的一个主要目的是提供一种方法，通过该方法可制备不混杂有金属锗或二氧化锗的羧乙基三氧化二锗。

本发明的另一目的是提供制备对人体完全无毒的羧乙基三氧化二锗分子形式的方法。

本发明的另一目的是提供制备LD₅₀值至少为5g/kg的羧乙基三氧化二锗分子形式的方法。

本发明方法包括分离和纯化中间体三氯锗烷丙酸(下文称为TPA)。在此方法中，在丙烯酸存在下在室温下使四氯化锗反应生成聚合物和TPA的混合物。然后用浓盐酸使混合物解聚生成粗TPA反应产物，接着经重结晶得到纯TPA形式，然后水解纯TPA，并与硫酸反应生成羧乙基三氧化二锗。

在另一方法中，略去重结晶步骤，取而代之的是，在用浓盐酸使混合物解聚生成白色非晶形固体状粗TPA反应产物，然后直接水解和酸化生成羧乙基三氧化二锗。

在另一方法中，在第一步骤中使粗制的TPA与二氯甲烷混合。然后除去大量二氯甲烷，得到液体TPA和剩余的二氯甲烷。接着与非极性烷基溶剂如己烷在室温下混合沉淀出纯TPA晶体，然后用做某些稍许变化的方法处理生成羧乙基三氧化二锗。

发明的详细描述

本发明的方法包括下列步骤：由起始原料四氯化锗生成中间体三氯锗烷丙酸，分离和纯化三氯锗烷丙酸，通过水解将TPA转化为羧乙基三氧化二锗。

本发明方法的具体步骤描述如下：

通过使四氯化锗与四乙基二硅氧烷和丙烯酸反应得到第一批混合物，这第一批混合物基本上由三氯锗烷丙酸(TPA)、聚合物和挥发性副产物所组成。反应图为：

将第一批混合物真空蒸馏除去挥发性物质，得到第二批混合物，它基本上由TPA和聚合  的丙烯酸锗(下文称为“聚合物”)所组成，该步骤的化学反应图为：

将第二批混合物与能与解聚的聚合物完全反应的足量优选过量的盐酸反应，从而将聚合物转化为TPA，得到第三批混合物，它基本上由TPA和盐酸组成。也就是说，它为白色固体TPA和含水HCl(浓)的多相混合物，反应图为：

将第三批混合物进行溶剂萃取，从而将盐酸与TPA分离，得到第四批混合物，它基本上由TPA和萃取溶剂组成。优选的溶剂为足量的优选过量的卤代溶剂，特别优选的是二氯甲烷，氯仿和四氯化碳也可使用。反应图为：

将第四批混合物进行真空蒸馏除去溶剂(H₂CCl₂)，得到基本上由TPA组成的粗反应产物。也就是说，TPA为被认为是不足够纯的形式或混合物，反应图为：

接着将粗TPA反应产物纯化，通过下列步骤将其转化为羧乙基三氧化二锗：