[发明专利]用氘代方法增强药物效果

说明书

                   涉及有关申请

本申请是依赖和合并申请号为08/217897申请日为1994年3月25日的我们的美国专利作为一个整体继续申请。

                    发明背景

本发明涉及用于增强已知药用化合物或药物效果的方法及通过改变已知药物分子结构中的同位素形式而生成的增强效果的药物。特别是，本发明涉及用一个或一个以上的氘原子取代已知药物所含的一个或一个以上的氢原子，使其改变原药物的分子结构，所得药物产生显著变化，它的活性比原药物有较大改进。更具体地说本发明涉及氘代二氢吡啶的方法(例硝苯地平)，氘代后的硝苯地平有增加降血压作用并且浓度在比硝苯地平低的情况下，可延长对哺乳类动物的作用持续时间。

合成的药物，其碳骨架是由各种取代基团其中包括碳、氢、氧、氮等集合而成。人们采用多种方法进行药物设计和合成，包括诸如：随机和分子修饰，采用这些和其他一些方法导致大量药物问世。这种变化能使个别的公司在市场中维持竞争优势，公司化费大量时间和财富在某些药理领域例如抗高血压剂寻找新药。这种新药剂往往与原型化合物有不同的生物活性，使其在开发中的投资得到应有回报。

                    发明概要

目前市场上销售的所有药物基本上都含有许多个分子质量为1的氢原子的药物。业已发现药物的一个或一个以上的氢原子的质量已被改变为2，该药的活性产生显著变化，甚至有很大改善。例如，硝苯地平的二氢吡啶部分经同位素改变后与硝苯地平自身比较，其对哺乳动物降压作用有一个意想不到的变化，这种效果也应适用于人体。

硝苯地平作为治疗心绞痛和高血压的重要药物在世界市场销售，它的结构如下：

当硝苯地平甲基上的一个或更多的氢被氘置换或由CD₃取代一个或更多的甲基时，其治疗性质可被改变甚至改进很多。例如：硝苯地平环上的2-位和6-位上的二个甲基由二个氘代的基团(CD₃)取代，即6个氘原子取代6个氢原子，氘代的硝苯地平结构如下：

上面二个分子结构均为硝苯地平，而后一结构为前者的同位素形式。

                      附图简单说明

本发明可由参考附图进一步理解：

图1表示不同浓度的氘代硝苯地平与硝苯地平对试验大鼠降压效果的比较；

图2和图3表示对照硝苯地平(硝苯地平B)和氘代的硝苯地平(硝苯地平D)对T型钙通道的使用—依赖性抑制；

图4显示对照硝苯地平和氘代硝苯地平对钙流抑制作用作为脉冲频率函数的影响；

图5表示对照硝苯地平与氘代硝苯地平对使用一依赖性的影响；

图6(a)和(b)显示对照硝苯地平和氘代硝苯地平对平均动脉压的作用；

图7(a)和(b)显示应用非对称性乙状模型拟合的对照硝苯地平图7(a)和氘代硝苯地平图7(b)的浓度-效果关系；

图8(a)和(b)显示用对数剂量应答模型拟合的对照硝苯地平图8(a)和氘代硝苯地平图8(b)的浓度-效果关系；

图9(a)和(b)显示尼卡地平和氘代尼卡地平的剂量—反应关系；

图10显示氘代尼卡地平比对照尼卡地平的作用持续时间更长；

图11表示不同浓度的氘代维拉帕米与对照维拉帕米对试验大鼠的降压作用比较；

图12表示氘代维拉帕米比对照维拉帕米的作用持续时间更长；

图13显示七种硝苯地平产品的三维指纹图；

图14表示九种硝苯地平产品二维指纹图；

图15表示索他洛尔(Sotalol)粗品片剂的二维(氧对碳)指纹图；

图16表示三个不同人的头发样品的指纹图；

图17表示三种酒的二维碳氧指纹图。

                   发明详细描述

硝苯地平(和其他二氢吡啶例如尼卡地平、尼莫地平、尼鲁地平、尼索地平、尼群地平、非罗地平、意弗拉地平(ifradipine)和氨氯地平等)的这种改变是采用硝苯地平溶于氘化管中的氘代氯仿和重水的混合物中，然后加入少量的三氟醋酐和氘代丙酮混和，混和后管内的溶液被冷冻，最好将管子浸入液氮中然后封口，封管被加热，加热温度范围大约从50℃至65℃，最合适范围大约55℃至60℃，在此温度下维持足够时间使硝苯地平上的2-位和6-位上的甲基被CD₃取代，大约150至180小时反应完全，更合适反应时间为大约160至170小时。

氘代硝苯地平用下列方法合成：