[发明专利]1－丁基－2－〔2’－(2H－四唑－5－基)－联苯－4－基甲基〕－1H－吲哚－3－羧酸的制备方法

权利要求书

1．一种制备1-丁基-2-〔2′-(2H-四唑-5-基)-联苯-4-基甲基〕-1H-吲哚-3-羧酸的方法，它包括：

(A)(ⅰ)用有机金属碱处理1-丁基-1H-吲哚-3-羧酸，得到2-金属化的1-丁基-1H-吲哚-3-羧酸；

(ⅱ)可任意地用金属卤化物处理2-金属化的1-丁基-1H-吲哚-3-羧酸，得到2-金属转移的1-丁基-1H-吲哚-3-羧酸；

(ⅲ)将被保护的2′-(2H-四唑-5-基)联苯-4-甲醛与2-金属化的1-丁基-1H-吲哚-3-羧酸反应，得到被保护的1-丁基-2-〔2′-(2H-四唑-5-基)联苯-4-基-(羟基)甲基〕-1H-吲哚-3-羧酸；

(B)使步骤(A)(ⅲ)的产物脱去羟基，得到被保护的1-丁基-2-〔2′-(2H-四唑-5-基)联苯-4-基-甲基〕-1H-吲哚-3-羧酸；

(C)将步骤(B)的产物去保护基。

2．如权利要求1所述的方法，其特征在于，它包括：

(A)(ⅰ)用正丁基锂处理1-丁基-1H-吲哚-3-羧酸，得到2-锂化的1-丁基-1H-吲哚-3-羧酸；

(ⅱ)将被保护的2′-〔2-(1-甲基-1-苯乙基)-2H-四唑-5-基〕联苯-4-甲醛与2-锂化的1-丁基-1H-吲哚-3-羧酸反应，得到1-丁基-2-{2′-〔2-(1-甲基-1-苯乙基)-2H-四唑-5-基〕-联苯-4-基(羟基)甲基}-1H-吲哚-3-羧酸；

(B)将步骤(A)(ⅱ)的产物脱去羟基，得到1-丁基-2-{2′-〔2-(1-甲基-1-苯乙基)-2H-四唑-5-基〕-联苯-4-基甲基}-1H-吲哚-3-羧酸；

(C)将步骤(B)的产物去保护基；

3．一种制备1-丁基-2-〔2′-(2H-四唑-5-基)-联苯-4-基甲基〕-1H-吲哚-3-羧酸的方法，它包括

(A)(ⅰ)用有机金属碱处理式Ⅰ化合物，得到相应的对-金属化的中间体，

式中，X表示卤素，R¹表示1-异丙基-2-甲基丙基亚胺基甲基或二甲氧基甲基；

(ⅱ)可任意地用金属卤化物处理对-金属化的中间体，得到对-金属转移的中间体；

(ⅲ)将式Ⅱ化合物与对-金属化的或对-金属转移的中间体反应并酸化，得到被保护的2′-(2H-四唑-5-基)-联苯-4-甲醛，

式中，L表示离去基团，P表示保护基；

(B)将被保护的2′-(2H-四唑-5-基)-联苯-4-甲醛与2-金属化的或2-金属转移的1-丁基-1H-吲哚-3-羧酸反应，得到被保护的1-丁基-2-〔2′-(2H-四唑-5-基)联苯-4-基(羟基)甲基〕-1H-吲哚-3-羧酸；

(C)将步骤(B)的产物脱去羟基，得到被保护的1-丁基-2-〔2′-(2H-四唑-5-基)联苯-4-基甲基〕-1H-吲哚-3-羧酸；    

(D)将步骤(C)的产物去保护基。

4．如权利要求3所述的方法，它包括

(A)(ⅰ)用正丁基锂处理(4-溴亚苄基)(1-异丙基-2-甲基丙基)胺，得到对-锂化的(亚苄基)(1-异丙基-2-甲基丙基)胺；

(ⅱ)将对-锂化的(亚苄基)(1-异丙基-2-甲基丙基)胺与5-(2-甲氧基苯基)-2-(1-甲基-1-苯乙基)-2H-四唑反应并酸化，得到2′-〔2-(1-甲基-1-苯乙基)-2H-四唑-5-基〕-联苯-4-甲醛；

(B)将2′-〔2-(1-甲基-1-苯乙基)-2H-四唑-5-基〕-联苯-4-甲醛与2-锂化的1-丁基-1H-吲哚-3-羧酸反应，得到1-丁基-2-{2′-〔2-(1-甲基-1-苯乙基)-2H-四唑-5-基〕联苯-4-基(羟基)甲基〕}-1H-吲哚-3-羧酸；

(C)将步骤(B)的产物脱去羟基，得到1-丁基-2-{2′-〔2-(1-甲基-1-苯乙基)-2H-四唑-5-基〕联苯-4-基甲基〕}-1H-吲哚-3-羧酸；

(D)将步骤(C)的产物去保护基。

5．如权利要求2或4所述的方法，其特征在于，去保护包括在硫醇的存在下，将1-丁基-2-{2′-〔2-(1-甲基-1-苯乙基)-2H-四唑-5-基〕联苯-4-基甲基}-1H-吲哚-3-羧酸与路易斯酸反应。