[发明专利]1－丁基－2－〔2’－(2H－四唑－5－基)－联苯－4－基甲基〕－1H－吲哚－3－羧酸的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种制备血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂1-丁基-2-〔2’-(2H-四唑-5-基)-联苯-4-基甲基〕-1H-吲哚-3-羧酸的新方法。本发明还涉及在合成1-丁基-2-〔2’-(2H-四唑-5-基)-联苯-4-基甲基〕-1H-吲哚-3-羧酸时有用的中间体及制备这些中间体的方法。

技术背景

肾素-血管紧张素系统是调节哺乳动物血压的基本生理机制。肝脏向血流分泌血管紧张素原。然后，肾素(蛋白酶)分解血管紧张素原，生成十肽的血管紧张素Ⅰ，接着，血管紧张素Ⅰ被血管紧张素转化酶(ACE)水解成八肽的血管紧张素Ⅱ，血管紧张素Ⅰ在心血管系统中是非活性的，但血管紧张素Ⅱ具有多种作用。例如，血管紧张素Ⅱ刺激肾上腺皮质分泌醛甾酮，醛甾酮可使肾保持钠和水，增加血压。血管紧张素Ⅱ还可引起小动脉血管收缩和促进交感神经系统的神经传递。除对心血管系统的作用外，血管紧张素Ⅱ还具有收缩胃肠平滑肌、产生糖原分解、改变肾功能和生产各种CNS的作用。血管紧张素Ⅱ的作用系通过平滑肌、肾上腺髓质、脑、肝脏和肾组织中的特定的血管紧张素Ⅱ受体的活化而促成。目前，血管紧张素Ⅱ受体被分成二个主要亚型(即AT-1和AT-2受体亚型)。血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，尤其是那些选择性地阻断AT-1或AT-2受体亚型的拮抗剂，可用于治疗那些可通过降低血管紧张素Ⅱ的生理活性而加以改善的疾病。

已知有许多种血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂。例如，可参见美国专利第4,333,943、4,880,804、5,053,329和5,124,335号，以及欧洲专利第0 245 637、0 253 310和0 291 969号，还可参见Wong等，Hypertension 1990,15,459,J.Pharmacol.Exp.Ther.1990,256,211和Chiu等,Biochem.Biophys.Res.Comm.1989,165,196-203。取代的吲哚化合物和它们的衍生物(如1-丁基-2-〔2’-(2H-四唑-5-基)-联苯-4-基甲基〕-1H-吲哚-3-羧酸)是血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，并被公开在例如美国专利第5,212,195和5,380,739号中。

在本申请的所有部分(例如在发明的详细描述的药理学部分)涉及的上述文献及其它文献中公开的内容均在本申请中作为参考。

发明的概述

本发明涉及一种制备1-丁基-2-〔 2’-(2H-四唑-5-基)-联苯-4-基甲基〕-1H-吲哚-3-羧酸的方法，它包括

(A)(ⅰ)用有机金属碱处理1-丁基-1H-吲哚-3-羧酸，得到2-金属化的的1-丁基-1H-吲哚-3-羧酸；

(ⅱ)可任意地用金属卤化物处理2-金属化的1-丁基-1H-吲哚-3-羧酸，得到2-金属化的1-丁基-1H-吲哚-3-羧酸；

(ⅲ)将被保护的2’-(2H-四唑-5-基)联苯-4-甲醛与2-金属化的1-丁基-1H-吲哚-3-羧酸反应，得到被保护的1-丁基-2-〔2’-(2H-四唑-5-基)联苯-4-基-(羟基)甲基〕-1H-吲哚-3-羧酸；

(B)使步骤(A)(ⅰ)的产物脱去羟基，得到被保护的1-丁基-2-〔2’-(2H-四唑-5-基)联苯-4-基-甲基〕-1H-吲哚-3-羧酸；

(C)将步骤(B)的产物去保护基。

本发明并涉及一种被保护的2’-(2H-四唑-5-基)联苯-4-甲醛的制备方法，它包括：

(ⅰ)用有机金属碱处理式Ⅰ化合物，

〔式中，X表示卤素，R¹表示1-异丙基-2-甲基丙基亚胺基甲基或二甲氧基甲基〕得到相应的对-金属化的中间体；

(ⅱ)可任意地用金属卤化物处理对-金属化的中间体，得到对-金属转移的(para-transmetalated)中间体；

(ⅲ)将式Ⅱ化合物

〔式中，L表示离去基团，P表示保护基〕与对-金属化的或对-金属转移的中间体反应并酸化反应混合物。

本发明还涉及被保护的2’-(2H-四唑-5-基)联苯-4-甲醛及其在制备1-丁基-2-〔2’-(2H-四唑-5-基)联苯-4-基甲基〕-1H-引哚-3-羧酸中的应用。    

本发明还涉及式Ⅱ化合物及其在制备被保护的2’-(2H-四唑-5-基)联苯-4-甲醛中的应用。发明的详述定义：

在本文中，“卤素”是指溴、氯、氟或碘。