[发明专利]使用多糖将治疗剂传递到受体

说明书

                            发明领域

本发明涉及将治疗剂靶向传递到特定细胞群，特别是肝细胞的方法。

                            发明背景使治疗剂到达特定细胞的必要性

治疗剂是有效地改变患者某些生理功能给患者服用的制剂。这些试剂包括药物，蛋白，激素，酶，核酶，肽，甾体，生长因子，酶活性调节因子，受体活性调节因子和维生素。本发明涉及使治疗剂到达所选择的细胞(也即靶细胞)，并因此增加治疗剂在其中产生有益效果的细胞中的浓度，减少在其中产生毒性的细胞中的浓度。通过将治疗剂传递到特定细胞，使之发挥药效，而避免进行那些会对其产生药物毒性的细胞，可增加治疗剂的安全性和有效性。

与治疗剂相比，诊断对比型试剂是根据使某些生理功能更明显，而同时使其它生理功能不影响的目的给患者服用的制剂。这些诊断试剂包括用于闪烁照相法的放射性同位素，用于X-射线或计算机化X-射线照相术的电子密度标记，和用于磁共振显影的磁标。基于网状内皮系统RES的靶向传递

一种靶向传递治疗剂的策略包括将这些试剂传递到吞噬细胞，也称巨噬细胞，发现它们在称为网状内皮系统(RES)的一系列器官中大量存在，RES的器官包括肝脏，脾脏和骨髓。吞噬作用是非特异性地将各种物质包括胶体，粒子，脂质体和微球体从血液中排除的过程。例如，右旋糖酐铁，是葡萄糖被胶态氢氧化正铁包覆用于治疗贫血，它可被RES中具有吞噬活性的巨噬细胞慢慢从血液中清除。(Henderson et al.，34 Blood(1969)pp.357-375)。脂质体包被的药物也被用于治疗这类疾病如利什曼原虫病(Leishmania)Co′Mullane et al“BiopHarmaceutics ofMicroparticulate Drug Carriers”Ann.N.Y.Acad.Sci.(1987)507：120-140)。微球体也被用于将治疗剂传递到RES，用于刺激巨噬细胞的免疫功能(Kankte et al.“Interaction of Microspheres with blood constituents，III.Macrophage phagocytosis ofvarious type of polymeric drug carriers，”42 J.Parenternal Science and Technology(1988)pp.157-165)。但是，将治疗剂传递到巨噬细胞很少应用于不涉及巨噬细胞或巨噬细胞功能的疾病治疗中。基于RME的靶向传递

另一种靶向传递治疗剂的策略包括将治疗剂结合到分子(也称载体)上，通过受体介导的细胞内吞(RME)使其从血管腔隙中脱离。RME是分子在细胞外空间与特定的细胞表面受体结合，然后被吞入细胞的过程。通过RME吸收物质是正常，健康的细胞的特征。RME转移系统可在正常巨噬细胞，肝细胞，纤维细胞和网状细胞中找到。RME使细胞能从血浆中清除各种大分子，如低密度脂蛋白，铁传递蛋白和胰岛素。参见表1，Wileman et al.，232 Biochem.J.(1985)pp 1-14，列出了进行RME的细胞，同时还包括RME的综述。还可参见Menz，E.T.，PCT WO 90/01295，1989年8月3日申请中的表I，这两篇文献这里引作参考。通过将治疗剂结合到载体上进行RME，可将治疗剂传递到无吞噬作用的细胞中，例如肝脏的肝细胞。基于RME将治疗剂靶向传递需要将治疗剂结合到合适的受体分子上，以改变治疗剂的生理分布。

诊断试剂也被结合到载体上进行通过RME的吸收，例如，载体与无唾液酸糖蛋白(asialoglycoprotein)受体相互作用，例如在动物研究中发现用放射性同位素制备的糖原白蛋白-⁹⁹Tc对肝显示出高特异性。(Vera et al，J.Nucl.Med.26：1157-1167，1985)。在另一个例子中，Groman et al，(U.S.5,284,646)，这里引作参考)将超导磁性金属氧化物与糖蛋白结合在磁共振显影时用作体内对比试剂。用于RME靶向传递的载体