[发明专利]TNF/NGF超家族受体和可溶性寡聚TNF/NGF超家族受体的调节剂

说明书

发明领域

本发明总体说来涉及TNF/NGF受体超家族中的一些受体，及其生物功能的调节。TNF/NGF受体超家族包括这样一些受体，例如P55和P75肿瘤坏死因子受体(TNF-Rs)和FAS配基受体(也叫做FAS/APOI或FAS-R，以下叫做FAS-R)等。更具体地讲，本发明涉及一些新型蛋白质，它们能结合于P55和P75TNF-Rs以及Fas-R的胞内区(IC)(这些胞内区分别叫做P55IC，P75IC及Fas-IC)，这些新型蛋白质能够调节P55和P75TNF-Rs及Fas-R的功能。其中能够结合整体P55-TNF-R的P55IC的一种蛋白质是P55IC本身或该分子的一部分，例如叫做P55IC的“死亡功能域”(death domain，缩写为DD)。因而，本发明还涉及一种新型TNF相关效应，该效应能够由P55TNF-R或其片段的胞内区(P55IC)在细胞内以不依赖于配基(TNF)的方式诱导产生。本发明还涉及这些新型蛋白质的制备及用途，包括P55和P75TNF-R结合蛋白质，和FAS-R结合蛋白质，此处叫做P55IC结合蛋白质、P75IC结合蛋白质及FAS-IC结合蛋白质。

另一方面，本发明还涉及新型可溶性寡聚(oligomeric)TNF-Rs、寡聚FAS-Rs以及含TNF-Rs和FAS-Rs混合物的寡聚受体，它们的用途及生产方法。发明背景和先有技术

肿瘤坏死因子(TNF-α)和淋巴毒素(TNF-β)(以下提到的TNF是指TNF-α和TNF-β)主要是由单核巨噬细胞所形成的多功能发炎细胞激动素原(pro-inflammatory cytokine)，它对细胞有多种作用(Wallach，D.(1986))：Interferon7(Ion Gresser编)，PP83-122，Academic press，London；and Beutler and Cerami(1987))。TNF-α和TNF-β通过结合于特定细胞表面受体而发挥它们的作用。它们的某些作用也许对生物体是有益的：例如它们可以消灭肿瘤细胞和病毒感染的细胞，以及增加粒细胞的抗菌活性。这样，TNF便能对抵抗肿瘤和感染剂的生物体防卫体系有作用，同时对损伤的恢复也有作用。因此，TNF可用作抗肿瘤剂，在此应用中TNF是结合于肿瘤细胞表面上的受体并以此而引发肿瘤细胞表面上的受体并以此而引致肿瘤细胞的死亡。TNF还可以用作抗感染剂。

然而，TNF-α和TNF-β还有有害的作用。已经证明，过多的合成TNF-α对几种疾病会起到主要致病作用。TNF-α对血管系统的作用，现在已知是引起败血休克症的主要原因(Tracey等，1996)。在某些疾病中，TNF会通过抑制脂细胞活性和引起厌食症而造成过度的体重减轻(恶病质)，因而TNF-α被叫做恶病质素。TNF还被描述为风湿症中组织坏死调节因子(Beutler and Cerami，1987)，以及在移植体对抗宿主反应中所出现的不良反应的主要调节因子(Piquet等，1987)。此外，已知TNF与发炎和许多其它疾病有关。

两种不种不同的、独立表述的受体，P55TNF-Rs和P75TNF-Rs，能专一地结合TNF-α和TNF-β，而引发和/或介导上述TNF的生物效应。这两种受体具有结构上不同的胞内区，因此信号作用方式也不同，(参见Hohmann等，1989；Engelmann等，1990；Brockhaus等，1990；Leotscher等，1990；Schall等，1990；Nophar等，1990；Smith等，1990；以及Heller等，1990)。但是其细胞学机理，例如涉及P55和P75TNF-Rs的胞内信号作用的各种相关蛋白质及可能的其它因子，尚待阐明(下面提出的是首次描述，这种能够结合于P75IC和P55IC的新型蛋白质是这种胞内信号作用，通常是发生于配基即TNF(α或β)结合于受体之后，引发的级联放大反应，并最终导致细胞对TNF的反应。