[发明专利]钯催化的三唑基色胺闭环反应

说明书

发明背景

1.发明的领域

本发明涉及有抗偏头痛剂治疗作用的一类5-杂环取代的色胺化合物，例如5-(1，2，4-三唑-1-基)色胺。本发明涉及一种改进的制备这些5-杂环取代的色胺衍生物的方法，其中包括钯催化的偶合与闭环反应。

2.先有技术简述

神经传递素5-羟色胺(5-HT)的复杂的生理和病理生理过程已经越来越清楚1。(上标文献列在后面)。5-羟色胺的一个作用是作为脑内血管收缩剂，从而在偏头痛治疗中显示出有利的性能。但是，它作为药剂的可能性受到它在体内快速代谢的限制。过去几年中曾作了广泛的努力来研制作为5-HT_1D受体拮抗剂的N，N-二烷基色胺，以便实现偏头痛治疗中所希望的效能和选择性。舒马坦是此类药物中被批准作此用途的第一个2。美国专利5,298,520中提到的MK-0462(Merck&Co.研制)也是一个有力的5-HT_1D受体拮抗剂，正在进行临床研究。5-羟色胺(5-HT)舒马坦MK-462(1)

一般来说，这类化合物通过费歇尔吲哚反应制备，用以得到N，N-二甲基色胺骨架。但是，将此法用于合成MK-0462时无效的产率低，这是因为苄基三唑部分对反应条件不稳定，这通常会导致三唑部分聚合，形成低聚物。工艺上希望有一种制备N，N-二甲基色胺MK-0462(1)的高效方法，它能够消除三唑聚合的不良倾向。

Larock等指出，利用钯催化使碘代苯胺类与一个内炔烃进行偶合，以优良的产率生成2，3-双取代的吲哚³。Smith等在公布的EPO548831A1中对于吲哚-3-基烷基哌嗪的4-嘧啶基和吡啶基衍生物也证实了这一结果。在杂稠合的吡咯^4a和色氨酸^4b的合成中显示了这一方法的另外两种应用。但是，所有这些方法都需要一种环境危害物三苯膦作为催化剂体系的一部分。

钯催化的偶合法对于5-三唑基N，N-二甲基色胺环体系的具体合成的应用，此前尚未报道过。

发明概述

我们发现，通过3-碘代-4-氨基苄基三唑与一个适当保护的丁炔醇衍生物的钯催化偶合/闭环反应生成相应的色醇，随后将其羟基乙基部分转化成二甲基氨基乙基，可以以高产率合成MK-462。这种新方法的优点是它不需要使用三苯膦，也不需要用氯化四丁铵和氯化锂，而且还消除了在费歇尔吲哚合成中发生的三唑基聚合的倾向。一般来说，此方法可用于制备5-取代的色胺，其中的5-取代基是三唑基、三唑基甲基、咪唑基、咪唑基甲基、四唑基或四唑基甲基。

根据本发明，提供了一种方法，其中包括使结构式I的化合物与结构式II化合物接触形成结构式III化合物的步骤：III该方法在约70-120℃的温度下在对于结构式I和II化合物是惰性的无水有机溶剂中进行，有可溶于该溶剂的钯催化剂存在，其数量相当于I的摩尔数的0.5-5％，反应中还有一种无机或有机胺化合物存在，起质子受体(即，除酸剂)的作用，它与催化剂不发生化学反应，其中：

X₁和X₂各自独立地为环上氮原子或碳原子；

halo代表Br或I；

n是从0到1的整数；

p是从1到4的整数；

R³是H或者直链或支链的C₁-C₄烷基；

R¹是H或者起羟基保护基作用的基团，它在温和的加酸水解下可以除掉，例如与HCl/MeOH的混合物(如1∶1的2N HCl/MeOH)在0-30℃接触；

R²是起末端炔碳原子保护基作用的基团，它可以通过温和的加酸水解去除，例如与HCl/MeOH(如1∶1的2N HCl/MeOH)混合物在0-30℃下接触。发明内容及优选实施方案

以下方案1说明了MK-462(1)的合成。

合成的关键步骤是色醇前体7的制备，它可以通过3-碘代-4-氨基苄基三唑3与适当保护的丁炔醇衍生物5的偶合反应制得。