[发明专利]作为白三烯拮抗剂的喹啉衍生物

说明书

本发明涉及至今未知的用于人和兽医治疗的化合物，其药学上可接受的盐，其生物可逆的衍生物，制备所述新化合物的方法，含有新化合物的药物组合物，药物组合物的剂量单位，和使用所述组合物和剂量单位治疗病人的方法。

白三烯，是花生四烯酸经5-脂氧合酶路径新陈代谢形成的，它涉及许多病生理机能，如支气管缩小，等离子渗出，冠状动脉痉挛，白血球趋药性和中性白细胞去粒1。因此开发抑制5-脂氧合酶并因此抑制白三烯的产生，或具有白三烯拮抗作用的化合物是特别值得关注的。

国际专利申请No.PCT/DK88/00188(公开号No.WO89/05294)描述了一系列具有拮抗白三烯和抑制5-脂氧合酶活性的喹啉基甲氧苯基取代的氨基苯氧基烷基酸。

国际专利申请No.PCT/US89/02692(公开号No.WO89/12629)描述了-系列具有拮抗白三烯活性的喹啉基乙基苯氧基甲基苯氧基烷基取代的酸。

国际专利申请No.PCT/DK93/00201(公开号No.WO91/03466)描述了一系列具有拮抗白三烯活性的喹啉基甲氧取代的N-苯基取代的异丝氨酸(即，3-氨基-2-羟基丙酸)衍生物。

国际专利申请No.PCT/DK90/00254(公开号No.WO94/03431)描述了一系列具有很好拮抗白三烯活性的喹啉基乙基取代的N-苯基取代的异丝氨酸衍生物。

现在，我们惊奇地发现，定义如通式I的化合物是有效的白三烯拮抗剂。

这些化合物的新结构特点，包括一任意被卤素取代的喹啉环，通过E-CH＝CH-键合到苯胺的间位，并进一步偶合一取代的苄基，如通式I所示，此化合物具有长时间保持白三烯拮抗活性的特点，特别是在人血清白蛋白存在时。

本发明化合物具有通式I结构其中，X₁和X₂彼此独立地代表氢原子或卤素；

X₃和X₄彼此独立地代表，氢原子，卤原子，硝基，氰基，三氟甲基，C₁-C₄烷基，C₁-C₄烷氧基，羧基或C₁-C₄烷酯基；

Z是键，O，S，S(O)，S(O)₂，NH，或CH₂；

R₁是氢或直链或支链、饱和或不饱和C₁-C₆烃链；

R₃是氢，直链或支链、饱和或不饱和C₁-C₁₂烃链，未取代或取代的苯基或未取代或取代的苄基，上述取代基是一个或几个定义如上的X₃和X₄；或基团R₁-[C]_p-R₃代表环丙基；

当Z代表键时，p可以是0，或当R₁＝R₃＝氢原子时，p可以是1-6的整数；

A是COOR₂或1H-四唑，其中R₂＝R₁定义如上，或R₂是药学上可接受的阳离子。

优选地，X₁和X₂彼此独立地代表氢，氟，氯；X₃代表氢；X₄代表氢，氟，氯，溴；Z是在邻位的O或S；p是1；R₁是氢，R₃是氢或直链或支链、饱和或不饱和C₁-C₆烃链，或苯基；且A是COOR₂，其中R₂是氢，C₁-C₃烷基，碱金属阳离子，或四唑-5-基。