[发明专利]抗周期性偏头痛的吲哚衍生物盐

说明书

本发明涉及式(Ⅰ)    的3-(N-甲基-2(R)-吡咯烷基甲基)-5-(2-苯磺酰基乙基)-1H-吲哚氢溴酸盐。

本发明的一优选方面涉及如上所定义的氢溴酸盐的特定多晶形态(下称α-型)。它还涉及所说氢溴酸盐的中间多晶形态(下称β-型)，α-和β-型的制备方法，含α-型的药物组合物以及α-型在医学上的应用。

WO-A-92/06973涉及用于治疗周期性偏头痛和其它疾病的一系列3，5-二取代吲哚及其药用盐。其中所举此类盐的实例是氢氯酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐或硫酸氢盐、磷酸盐或酸式磷酸盐、乙酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐或酸式柠檬酸盐、酒石酸盐或酒石酸氢盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、糖二酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐和巴莫酸盐。其具体公开的是3-(N-甲基-2(R)-吡咯烷基甲基)-5-(2-苯磺酰基乙基)-1H-吲哚及其半琥珀酸盐，后者以非晶泡沫作为其特征。进一步的研究证明此盐不适合用于药物配方，因为力图使它成为具有配方所要求性质的形态的许多尝试都没有成功。

因而本发明提出的问题是提供3-(N-甲基-2(R)-吡咯烷基甲基)-5-(2-苯磺酰基乙基)-1H-吲哚的药用盐，它能有效地进行加工以提供稳定和有效的药物配方，特别是其固体或可压缩剂量形式。这种剂量形式包括常规释放的口服片剂、控制释放(基质)片剂、快溶片剂(例如冻干的)、舌下片剂、向颊片剂、口服粉末或颗粒装填胶囊、用于重构悬浮液的粉剂，常规释放和控制释放的多重颗粒体系填充的胶囊或压成的片剂、锭剂、糖衣丸、栓剂、阴道药栓、固体植入剂、亲液栓、纳米级微粒和毫米级微粒和悬浮液用和经鼻运送的粉剂，以及干吸入体系。

需要满足的重要标准，除了其它的外，特别是所选择的盐应当是结晶、有适合的熔点、不吸湿、可压缩和具有固态稳定性，还有可接受的溶解度和溶解行为。

由于惊异地发现了一种能满足上述各种要求的新颖α-型的式(1)化合物氢溴酸盐，问题便得到了解决。这种α-型盐特别适于提供固体剂型的药物配方，尤其是口服、向颊和舌下给药的配方。

解决此问题的第一步是要得到为结晶且熔点足够高(＞约130℃)的3-(N-甲基-2(R)-吡咯烷基甲基)-5-(2-苯磺酰基乙基)-1H-吲哚的一元酸加成盐，以使其在制造固体剂型和压实过程中有能力经受药物加工。

已经试尝过制取适合形式的下述盐类，它们是氢氯酸盐、氢溴酸盐、半硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、酸式磷酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、(+)-樟脑磺酸盐、乙酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、半富马酸盐、富马酸盐、半马来酸盐、马来酸盐、半琥珀酸盐、琥珀酸盐、半-L-酒石酸盐、L-酒石酸盐、半-D-酒石酸盐、D-酒石酸盐、L-乳酸盐、(R)-(-)-偏桃酸盐、马尿酸盐、半邻苯二甲酸盐、邻苯二甲酸盐和半对苯二甲酸盐。

在此30个可能的盐中，只有4个能得到结晶的固体，它们是半硫酸盐、氢氯酸盐、氢溴酸盐和苯磺酸盐，其余的是非结晶/低或无明显溶点/有粘性的固体、树胶、玻璃、泡沫、树脂或油状物质，而且在这四种结晶盐中，苯磺酸盐被证明其熔点不够高，mp为74-75℃。因此，要进行更详细研究的只有半硫酸盐、氢氯酸盐和氢溴酸盐。

半硫酸盐

最初分离出的被称为β-型的半硫酸盐(m.p.145-175℃)在进行差示扫描量热法(DSC)测定时不显示单熔点吸热性而显示指示多晶过渡的复杂轨迹。在高于50％的相对湿度(RH)下β-型确实是收湿性很强的，而且在某些条件下，水的吸收能引起多晶转变，形成被称为α-型的另一种形式(m.p.185℃)，或甚至产生降解。再者，β-型在加压时有颜色改变，并在制片时形成冲头膜。因此，由于各种原因，其物理化学性质使其不适合于固体剂量形式的开发。

α-型的半硫酸盐显然不显示与吸水有关的固态不稳定性；然而它的收湿性极强，由此造成流动性可变，原料和剂量形式不稳定性，从而无法准确确定药物活性，由于这些困难它也不适合于开发。

氢氯酸盐