[发明专利]含有增加活性化合物生物利用度的胆汁盐和缓冲剂的药物组合物

说明书

本发明涉及一种药物组合物，特别是通常不易被胃肠道吸收的蛋白质，肽类和其它活性分子的口服组合物。

多年的医疗实践已经使用或建议使用许多用于治疗或预防多种疾病或病症的生物活性物质。最为人知的但不是唯一的处方生物活性蛋白质是胰岛素，它被用于控制糖尿病。其它生物活性蛋白质包括生长因子，白介素和降钙素，非蛋白质生物活性物质包括低聚核苷酸和多糖类。

一种最容易的给药方法是口服。这种可以使用糖浆，酏剂，片剂，胶囊剂，颗粒剂，粉剂或其它任何常用制剂形式的给药途径通常是简单且直接的，并且对于患者来说经常是最少不便和痛苦的给药途径。

然而，不幸的是，当口服大多数这类物质时，它们极不易被吸收。首先，蛋白质类药物和其它生物活性物质的优选给药途径是使这些物质通过胃，而胃是许多物质包括蛋白质不适应的环境。由于胃的酸性，水解和蛋白酶解环境已经有效地将蛋白质类物质消化为氨基酸和寡肽类，然后进行合成代谢，因此，很难想象，如果简单地采用口服给药，多种生物活性蛋白质类物质中能否有或能有几种在通过胃时幸存下来而在小肠中被身体吸收。

采用肠包衣制剂可使其不受胃酸环境的侵蚀，但尽管如此，相对大的分子如肽类和蛋白质类也很难在小肠内被身体吸收。

结果，对许多糖尿病患者来说，许多蛋白质类药物必须经非肠道给药，即经常用皮下，肌内或静脉内注射方式给药，因而，患者要承受由此带来的所有不便，缺点和困难。

这不是孤立的问题，因为需要用蛋白质类物质控制疾病是非常普遍的。例如，在世界上许多国家有大量的糖尿病患者，而且有许多其它疾病需要使用蛋白质类化合物或其它大分子来治疗。骨质疏松症是另一种能用蛋白质(在此情况下使用降钙素)治疗的疾病，而且，蛋白生长激素可用于治疗侏儒症。

因此，明显地需要一种蛋白质和其它大分子类药物制剂，它们可以口服，并且提供可接受的活性物质的生物利用度。

已知，当药物活性化合物与某些胆汁盐一起给药时，它们的生物利用度增加。柯开米(Kakemi)等人曾讨论过这个问题，[《化学药物通讯》(Chem.Pharm.Bull，)18(2)275-280(1970)]，他认为当多种物质与牛磺胆酸盐或甘胆酸盐一起给药时，能增加其生物利用度。柯几玛(Kojima)等人的进一步实验[《化学药物通讯》(Chem.Pharm.Bull)，25(6)1243-1248(1977)]说明胆酸钠能增加多种物质的吸收，但也加速细胞膜部分的释放。

另外，在现有技术的一些其它文献中是用胆汁盐作为吸收增强剂，其中包括GB-A-22444918，它告诉我们，当促生长素抑制素与胆酸衍生物如鹅胆酸或乌索脱氧胆酸一起给药时，促生长素抑制素的生物利用度可以得到改善。

据信，胆汁盐改进生物活性物质的吸收是由于它们作用于表皮细胞的细胞膜。细胞膜变得更容易透过可能是由于胆汁盐的去垢作用从细胞膜上除去了脂，并且使它们变得更易流动。一种理论认为，细胞膜增加通透性能使活性物质穿过表皮细胞。此外，由于细胞膜通透性增加引起的细胞质钠或钙水平的改变，可能会改变表皮细胞的细胞骨架结构，这将导致紧密连接完整性的变化，从而使活性物质能够穿过细胞间的间隙。不论何种机理，似乎都表明，增加细胞膜通透性会使吸收增加。

然而，包含胆汁盐的药物制剂总是有问题，因为，当使用需要量的胆汁盐以改进生物利用度时，它们具有不可接受的高毒性。有人已经指出，与胆汁盐接触的表皮细胞的通透性增加会增加离子流进或流出细胞。为使这些细胞保持存活，细胞内离子如钠，钾和钙离子的浓度必须保持在相对窄的范围内，并且该范围可能是由于胆汁盐的存在引起的离子流动增加而使细胞内离子浓度超出细胞存活的范围。因此，用胆汁盐作为吸收增强剂的问题是它们总被认为具有不可接受的低治疗指数。在整个说明书中使用的术语“治疗指数”指下列之比：

毒性剂量：增强吸收剂量

因此，能够减小胆汁盐毒性且有效地增加胆汁盐在某点的治疗指数是极为有用的，在该点胆汁盐可被用于药物组合物而没有不可接受的毒副作用。

本发明第一方面是提供一种药物和/或兽医用组合物，该组合物含有生物活性物质，胆汁酸或盐以及一种将肠内pH调节到7.5-9的缓冲剂。