[发明专利]含非麻醉止痛药和止痛增效剂的解痛组合物

说明书

本发明涉及一种解痛方法和组合物。更具体地讲，本发明涉及一种通过给予需要解痛的哺乳动物非麻醉止痛药(例如所谓的煤焦油止痛药如醋氨酚或非甾类抗炎药(NSAID)如阿斯匹林或布洛芬)和作为止痛增效剂的N-甲基-D-天冬氨酸受体的无毒拮抗剂(例如吗啡烷(morphinan)如右美沙芬或右啡烷)或阻断N-甲基-D-天冬氨酸受体活化的主要细胞内效应的无毒物质(例如神经节苷脂如神经节苷脂GM₁或神经节苷脂GT_1b)来缓解疼痛(例如关节炎疼痛、腰骶痛、肌骨骼痛、与咽喉痛有关的疼痛等)的方法。

诸如非甾类抗炎药的非麻醉止痛药是一大类药，包括阿斯匹林、布洛芬、氟比洛芬等，人们熟知它们的止痛和抗炎特性。但所有非甾类坑炎药都有引起胃肠付作用的倾向，这可以较轻微(消化不良和烧心)也可以很严重(胃或十二脂肠溃疡)。醋氨酚是普通的家用止痛药，但已知这种药物急性过量可造成致命的肝损害。当长期服用时，这些付作用的危险和其严重性可大大增加。对于需要长期止痛的关节炎疼痛尤其如此。假如诸如NSAID或醋氨酚的止痛活性显著提高，这些药物的剂量水平可下降，从而提高其安全性而不损失其止痛作用。

右美沙芬是可待因类似物左吗南的d-异构体。与l-异构体不同，认为右美沙芬没有止痛或成瘾性(Goodman和Gilman，“治疗学的药理基础”，第8版，McGraw-Hill公司(1990)，518页)。右美沙芬的镇咳活性导致其在许多用于缓解感胃、流感和/或咳嗽症状的非处方口服治疗组合物(片剂、糖浆)中的应用。这些治疗剂中许多(如是不是大部分的话)还含有诸如NSAID的非麻醉止痛药。例如美国专利5,164,398中公开了含有(S)-布洛芬(S)-赖氨酸盐作为止痛成分和右美沙芬氢溴酸盐作为镇咳成分的治疗组合物的各种口服剂型，和该组合物在治疗患感冒、流感和/或咳嗽症状的患者之疼痛和/或炎症中的应用。

美国专利4,446,140描述了一种通过单独或与常规止痛药如醋氨酚、吲哚美辛、布洛芬或萘普生或常规麻醉剂如苯坐卡因或布他卡因一起服用右美沙芬来治疗口腔疼痛的方法，即治疗口腔、牙、牙龈和嘴唇、舌和口的其他粘膜表面由于诸如牙疼、托牙刺激、溃疡痛、与牙龈炎有关的刺激、正牙操作和矫正器、口腔手术等原因引起的疼痛或不适。

欧洲专利申请0081823描述了通过单独或与一种或多种其他药物(如止痛药如醋氨酚、吲哚美辛、布洛芬或萘普生)一起服用右美水芬暂时缓解痛经之疼痛和不适的方法。

迄今为止，还没有认识到在给予止痛增效量的右美沙芬之前、同时或之后给予NSAID或醋氨酚可以明显提高NSAID或醋氨酚的止痛作用。例如美国专利5,164,398和4,446,140及欧洲专利申请0081823公开的右美沙芬的剂量水平都不能提高本文所述任何止痛药的止痛作用。但这些出版物中公开的一些右美沙芬剂量水平将如本文所公开的那样造成NSADI或醋氨酚的活性提高，这种结果完全是偶然的和无意的。

本发明提供了一种解痛方法，该方法包括给予表现疼痛的哺乳动物(a)止痛诱发量的非麻醉止痛药如NSAID或醋氨酚和(b)止痛增效量的至少一种选自N-甲基-D-天冬氨酸受体无毒拮抗剂和阻断N-甲基-D-天冬氨酸受体活化的主要细胞内效应的无毒物质的止痛增效剂，在给予(b)之前，同时或之后给予(a)。

因此本发明的方法和治疗组合物可应用于治疗所有类型的疼痛，而不只是现有技术中的与感冒、流感、咳嗽、口腔疼痛和/或痛经有关的疼痛。例如，对于需要缓解疼痛但不显示上述任何病症的哺乳动物，当在给予止痛增效剂之前、同时或之后给予非麻醉止痛药时，与非麻醉止痛药相当的剂量可达到更高的止痛水平或对相当的止痛水平使用较低剂量的非麻醉止痛药。而且，本发明的解痛方法和治疗组合物在其实际应用中对现有技术中没提及的许多疼痛病状提供高效的止痛作用。例如，对伴有炎症活动位点的疼痛病状如关节炎疼痛、腰骶痛、肌骨骼痛、与咽喉痛有关的疼痛等，在定给非麻醉止痛药剂量下，本发明比单用这种止痛药提供显著提高的疼痛缓解。

“N-甲基-D-天冬氨酸受体”(NMDA受体)这一术语应理解为包括与NMDA受体有关的所有结合位点亚类，如甘氨酸结合位点，苯基cyclidine(PCP)结合位点等以及NMDA通道。因此本发明设计使用阻断NMDA受体结合位点的无毒物质如右啡烷，或阻断NMDA通道的无毒物质如镁源，例如硫酸镁。