[发明专利]肽衍生的放射性核素螯合剂

说明书

发明领域

本发明属于诊断造影领域，涉及用来对以所要诊断的组织为靶的试剂进行放射性标记的化学螯合剂。

发明背景

诊断造影技术中采用造影剂，其选择性地结合或定位于体内位点，帮助分辨所要诊断部位的影象。例如⁶⁷镓盐具有对肿瘤和被感染组织的亲和性，并且借助于X射线断层扫描照相术能够使医生发现受伤的体内组织。其它造影剂包括金属放射性核素，如^99m锝和^186/188铼，其已被用来标记靶向分子，诸如位于人体特定部位的蛋白质、肽和抗体。

作为靶向试剂，蛋白质和其它大分子能提供满足诊断准确性要求的组织特异性；但从其物质结构而言，用金属放射性核素标记这些试剂很困难。具体而言，蛋白质和肽靶向试剂存在可与放射性核素结合的多个位点，从而得到不均匀标记的产物。而且，尽管这些蛋白质分子可能很大，但其很少能呈现出一种最适于与高亲和性放射性核素结合的结构构型，即结合有4个或多个供体原子形成5元环的区域，因此，放射性核素通常被结合于较为丰富的低亲和性位点，形成不稳定配合物。

为解决这种低亲和力结合问题，Paik等人(Nucl Med Biol 1985，12：3)提出了一种方法，其中在过量DPTA(二氨亚丙基五乙酸)存在下对抗体进行标记，使低亲和力结合位点隐蔽起来。虽然通过这种方法能避免低亲和力结合问题，但这种情况中实际上放射性核素锝的结合量最终仍是很低的。已有文献报道了具有高半胱氨酸残基比例的蛋白质的直接标记(Dean等；WO 92/13572)。该方法利用了半胱氨酸残基中的巯基作为放射性核素结合的高亲和性位点，并且该方法必须限于应用在那些具有所需巯基结构的靶向性试剂中。

代替靶向性试剂直接标记的一种可行方法是采用间接标记途径，其中使用一螯合剂使靶向性试剂和放射性核素偶联。用作螯合剂的候选物是那些与所选金属放射性核素紧密结合的并且还具有与靶向性分子结合的反应官能团的化合物。为用于标记肽和以蛋白质为基础的靶向性试剂，理想的螯合剂也是以肽为基础的，如此可使用肽合成技术全部合成这些螯合剂-靶向性分子共轭物，为用于诊断造影，理想的螯合剂应具有适于体内应用的性质，诸如血和肾清除性及血管外扩散性。

发明概述

本发明提供了与诊断用金属放射性核素键连的螯合剂，其能与可在体内定位欲诊断位点和欲治疗位点的靶向性试剂偶联。本发明螯合剂为肽类似物，设计其结构存在N₃S构型，能键连氧代、二氧代和^99m锝及^186/188铼的次氮基离子。

更具体而言，本发明  一方面提供了下式所示的金属放射性核素螯合剂：

其中

X是一直链或支链的、饱和或不饱和的C_1-4烷基链，该烷基链可任选地插入一个或两个选自N、O和S的杂原子；并且可任选地被至少一个选自卤素、羟基、氨基、羧基、C_1-4烷基、芳基和C(O)Z的基团取代；

Y是H或由X定义的取代基；

X和Y一起形成一个5-至8-元饱和或不饱和杂环，该杂环可任选地被至少一个选自卤素、羟基、氨基、羧基、氧代、C_1-4烷基、芳基和C(O)Z的基团取代；

R¹至R⁴各自独立地选自H；羧基；C_1-4烷基；被选自羟基、氨基、巯基、卤素、羧基、C_1-4烷氧羰基和氨基羰基的一个基团取代的C_1-4烷基；除脯氨酸外的D-或L-氨基酸的α-碳侧链；和C(O)Z；

R⁵和R⁶各自独立地选自H；羧基；氨基；C_1-4烷基；被羟基、羧基或氨基取代的C_1-4烷基；和C(O)Z；

R⁷选自H和硫保护基；及

Z选自羟基、C_1-4烷氧基和靶向性分子。

根据本发明的另一方面，提供本发明螯合剂其具有通式II的配合金属放射性核素的形式：

其中

X是一直链或支链、饱和或不饱和C_1-4烷基链，该烷基链可任选地插入一个或两个选自N、O和S的杂原子；并且可任选地被至少一个选自卤素、羟基、氨基、羧基、C_1-4烷基、芳基和C(O)Z的基团取代；

Y是H或X定义的取代基；