[发明专利]咪唑并吡啶－吡咯烷酮、其制法和药用

说明书

本发明的应用范围

本发明涉及新的咪唑并吡啶-吡咯烷酮，它在制药工业作为生物活性物质应用于药物的制备。

已知的技术背景

在欧洲专利申请EP-A-0033094中描述了咪唑并〔1,2-a〕吡啶，它们是在8-位带一个芳基取代基，优选的是-个苯基-、噻吩基-、吡啶基-或者是一个被氯、氟、甲基、叔丁基、三氟甲基、甲氧基或氰基取代的苯基残基，作为特别感兴趣的芳基残基在EP-A-0033094中列举的是残基苯基、O-或P-氟苯基、P-氯苯基和2,4,6-三甲基苯基，其中残基苯基、O-或P-氟苯基和2,4,6-三甲基苯基是特别优选的。在欧洲专利申请EP-A-0204285、EP-A-0228006、EP-A-0268989和EP-A-0308917中，描述了咪唑并〔1,2-a〕吡啶，它们是在3-位带一个不饱和的脂肪族残基，特别是一个(被取代的)炔基残基。在欧洲专利申请EP-A-0266890中描述了咪唑并〔1,2-a〕吡啶，它们是在8-位被一个链烯基-，烷基-或环烷基烷基残基取代。

本发明的说明

最近发现，下面详细描述的、特别是以8-位的取代而区别于先有技术的化合物，具有惊人的和特别有利的特性。

本发明的目的是式Ⅰ化合物和它们的盐，其中：

R0是1-4C-烷基、羟甲基、卤素或硫氰酸根，

R1是1-4C-烷基，

R2是氢、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、卤素或三氟甲基，

R3是氢或1-4C-烷基，

R3′是氢、1-4C-烷基或具有一或两个相同或不同的、选自卤

素、1-4C烷氧基和1-4C烷氧基-1-4C烷氧基的取代基

的取代的1-4C烷基，

R4是氢、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、卤素或三氟甲基，

R5是氢、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基或卤素，

A是O或NH，和

Y是O或CH₂。

1-4C-烷基是直链的或支链的、具有1至4个碳原子的烷基残基。举例来说是丁基-、异丁基-、仲丁基-、叔丁基-、丙基-、异丙基-、乙基-和特别是甲基残基。

卤素按本发明的意思是溴、氟和特别是氯。

1-4C-烷氧基代表一个氧原子，它结合着一个前面提到的1-4C-烷残基。举例来说是甲氧基-和乙氧基残基。

1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基代表一个前面提到的1-4C-烷氧基残基，它被一个另外的1-4C-烷氧基所取代。例如甲氧基乙氧基残基。

作为盐，对于式Ⅰ化合物，优选的是所有的酸加成盐均在考虑之列。特别提到的是在盖伦氏制药学上通常应用的无机酸和有机酸的药理学上可耐受的盐。例如在以工业规模制备本发明的化合物时，作为过程产物可能首先生成药理学上不可耐受的盐，它们可通过专家已知的方法转化为药理学上适合的盐。适合作为这种盐的是溶于水的和不溶于水的酸加成盐，其中的酸例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、醋酸、柠檬酸、D-葡糖酸、苯甲酸、2-(4-羟基苯甲酰基)-苯甲酸、丁酸、磺基水杨酸、马来酸、月桂酸、苹果酸、富马酸、丁二酸、草酸、酒石酸、亚甲双羟萘酸、硬脂酸、甲苯磺酸、甲磺酸或3-羟基-2-萘甲酸，期间在制备盐时，酸以等摩尔比或以非等摩尔比的量加入--取决于它是一元还是多元酸，并取决于希望得到哪种盐。

强调指出的化合物是这样的式Ⅰ化合物和它们的盐，其中R0是1-4C-烷基、羟甲基或卤素，R1是1-4C-烷基，R2是1-4C-烷基或卤素，R3是氢或1-4C-烷基，R3′是氢、1-4C-烷基或被选自卤素、1-4C烷氧基和1-4C

烷氧基-1-4C烷氧基的取代基取代的1-4C烷基，R4是氢，R5是氢，A是O或NH，和Y是O或CH₂。特别强调指出的化合物是这样的式Ⅰ化合物和它们的盐，其中R0是甲基、羟甲基、氯或氟，R1是甲基，R2是1-4C-烷基，R3是氢或1-4C-烷基，R3′是氢、1-4C-烷基或者是被选自1-4C烷氧基和1-4C烷

氧基-1-4C烷氧基的取代基取代的1-4C烷基，R4是氢，R5是氢，A是O或NH，和Y是O或CH₂。优选的化合物是这样的式Ⅰ化合物和它们的盐，其中，R0是甲基、羟甲基或氯，R1是甲基，R2是1-4C-烷基，R3是氢或1-4C-烷基，R3′是氢、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基或1

-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，R4是氢，R5是氢，A是O或NH，和Y是O或CH₂。