[发明专利]肽从药物组合物中的持续释放

说明书

发明领域

本发明涉及持续释放肽组合物的胃肠外给药。

发明背景

肽通常是胃肠外给药，如皮下注射，因为它们常在胃肠道内被降解。

许多肽类药物(如胰岛素，LHRH和生长激素释放抑制因子)需要在一段时间内连续或重复给病人用药。但是这样连续注射给病人带来不便和不适。

持续释放制剂可以在较长的时间内释放肽而不必重复注射。固态多聚的微胶囊和基体，如利用生物可降解的聚乳酸类已有发展。参见，如Hutchinson的美国专利4,767,628及Keat等的美国专利4,675,189。水凝胶也被用作肽的持续释放制剂。这些水凝胶包括各种聚合物，如聚-N-异丙基酰胺(NIPA)，纤维素醚，透明质酸，卵磷脂和琼脂糖来控制释放。参见，如PCT申请WO94/08623。

已有报道一些肽加到溶液中时会形成可溶性的聚合体或不可溶的微粒。参见，Eckhardt等的Pharm.Res.8：1360(1991)。最近，有人研究了利用这些肽聚合体作为持续释放制剂的可能性。参见欧洲申请专利0510913A₂(1992)；及Wan等Pharmaceutical Research Vol.1110 Suppl.摘要P_s291及P_s243(1993)然而，这些聚合体持续释放组合物要求肽溶解于盐水或生物学上相容的缓冲液中，然后培育直到形成液态晶体凝胶。

发明概述

本发明提供了给药后能在病人体内自动形成持续释放凝胶而不需临时溶解或培养的药物组合物。本发明基于一些可溶性的肽盐能配制成胃肠外持续释放的凝胶制剂而不需加入任何生物学上可降解的聚合体或其它载体基质，来控制肽的释放趋势。该新的肽组合物与病人体液相作用后，自动地成胶，然后在较长时间内连续释放。因此，这种新的肽组合物降低了已知持续释放聚合物肽的体积，耗资及生产时间。

总的说来，本发明的特征是以固体，非颗粒性，持续释放组合物通过胃肠外给药。该组合物主要包括：1)可溶性，可成胶的肽盐，及2)占重量30％的，可药用的单体形式的可溶性载体，复合成固体圆柱形，其中该固体组合物与病人体液相互作用后，可自动成胶，并且在病人体内至少长达三天的时间内持续释放肽。

本发明还具有半固体，持续释放的药物悬浮液用于病人胃肠外给药的特征。这种悬浮液主要包括：1)可溶的，可成胶的肽盐及占重量30％的可药用的，可溶性载体，及2)低于用来溶解肽盐的所需溶剂量50％，优选20％或10％的溶剂以提供该悬浮液的半固体状态，其中半固体悬浮液与病人体液相作用后自动形成凝胶，在病人体内至少长达三天的时间内持续释放肽。

本发明的特征还有将一种选择肽的可溶性且可成胶的肽盐用于生产固体制剂，后者可在至少长达三天的时间内，在病人体内连续释放肽。该药物包括可溶的、可成胶的肽盐，及占重量最多达30％的可药用的，可溶性单体载体。

此外，本发明的特征还有将一种选择肽的可溶性且可成胶的肽盐用于生产半固体悬浮液形式的制剂，后者可在至少长达三天的时间内，在病人体内连续释放肽。该药物包括1)可溶的，可成胶的肽盐及占重量最多达30％的可药用的，可溶性载体，及2)少于50％的用来溶解肽盐的所需溶剂量的溶剂以提供该悬浮液的半固体状态，其中半固体悬浮液与病人体液相作用后自动形成凝胶，在病人体内至少长达三天的时间内持续释放肽。

另一方面，给病人肽类药物及使之在长达至少三天内持续释放肽的方法也是本发明的特征。这种长时间连续释放药物是通过固体药物组合物的胃肠外，如肌内，皮下，真皮内或腹膜内的一次性注射完成的，其中该固体药物组合物包括可溶的，可成胶的肽盐，及占重量最多达30％的可药用的，可溶性的，单体状态的载体(如甘露糖醇，山梨糖醇或乳糖)，其中该固体组合物与病人体液相作用后自动形成凝胶，在病人体内至少长达三天的时间内持续释放肽。

本文所用“可成胶肽盐”是指与体液接触后形成凝胶的肽盐。一种肽盐是否“可成胶”及是否有所需的生物活性，可通过以下所述的体外，体内试验中测得。术语“肽”指天然或合成的，包含两个或更多氨基酸的分子，彼此间通过一个氨基酸的羧基和另一个氨基酸的氨基相连接。因此，该术语包括多肽和蛋白质。“可溶性”的肽盐是指PH7.0，25℃时，在水中具有0.1毫克/毫升，优选1.0毫克/毫升溶解度的肽盐。

术语“生物活性类似物”及“类似物”在本文可互换使用，包括天然存在、重组及合成的肽及其衍生物或肽片段，如N-或C-末端结构被修饰的肽，它们具有与天然存在的或未修饰的肽基本相同的激动或拮抗作用。