[发明专利]口服沙贝鲁唑悬浮液

说明书

本发明涉及的是具有令人满意的味道和余味的物理化学性质稳定的沙贝鲁唑(Sabeluzole)制剂。

在US-4,861,785中描述的化合物具有抗氧不足和抗缺氧的性质，可以用于如休克，心跳停止和严重失血的指征。在这些化合物中，具有4-(2-苯并噻唑基甲氨基-α-[(4-氟-苯氧基)甲基]-1-哌啶乙醇这个特征结构，它通常被称为沙贝鲁唑。随后的研究表明，沙贝鲁唑有潜在的能力能够治疗患有慢性神经变性疾病例如Alzheimer型痴呆(DAT)或Alzheimer氏病，肌萎缩性脊髓侧索硬化(ALS)，与Parkingson氏病相关的痴呆和以进行性痴呆为特征的其它中枢神经系统疾病的病人。

口服剂型的给药形式是许多药物优选的给药途径，因为它是一种简单便宜的给药方式。但是，当要求病人吞咽一种固体制剂如药片或胶囊时，他的适应性可能成为一个问题。因此，开发出一种液体的口服制剂常常是合乎需要的。

沙贝鲁唑令人不愉快的苦味阻碍了其液体口服制剂的开发。在饮用或刚刚吞咽下含有沙贝鲁唑的溶液时，尝到它的苦味是无法避免的。用沙贝鲁唑的悬浮液代替它的溶液可以明显地觉察到味道的改善。特别是大大减轻了苦涩的余味。但是，该化合物的化学稳定性问题又阻碍了可用的沙贝鲁唑悬浮液的开发。特别是沙贝鲁唑的水性悬浮液在pH为7时沙贝鲁唑降解，而且其贮存期限是不能接受的。维持pH值在8-10的精确范围内，可以制得稳定的沙贝鲁唑悬浮液。我们进一步地特别改造了这些悬浮液，以使它们能够用冷饮料例如果汁，和热饮料如茶，可可和咖啡稀释。当主要考虑到用药病人的适应性时，药物的这些特征被认为是基本的性质。

本发明涉及pH范围为8-10的稳定的沙贝鲁唑水性悬浮液。特别是，本发明涉及pH范围为8-10、含有沙贝鲁唑和药学上可接受的载体的用于口服给药的水性悬浮液。

本文使用的“稳定”一词是指组合物在室温贮存三个月后，其沙贝鲁唑含量的减少小于10％，优选小于5％，最好小于2％。

上文所用的沙贝鲁唑一词还包括沙贝鲁唑能够形成的溶剂化物，这些溶剂化物被包括在本发明的范围之内。这样的溶剂化物的实例是，例如水合物，醇化物等。

沙贝鲁唑含有不对称碳原子，这个不对称中心的绝对构型可以用立体化学的R和S构型来表明。除非另外提到或说明，化合物的化学命名代表所有可能的立体化学异构形式特别是外消旋物的混合物。

沙贝鲁唑碱有两种已知的多晶型物。高熔点的多晶型物I(熔点：101.7℃，最大值105.3 ℃，熔化热＝99.6 J/g)与低熔点的多晶型物II(熔点：88.9℃，最大值91.6℃，熔化热＝84.2J/g)可以很容易地利用差示扫描量热法加以区分。X光衍射分析已经证实了这两种多晶型物的存在。多晶型物II是亚稳定的，它的溶解比多晶型物I快得多，尤其是在pH值为弱酸性时。当多晶型物II基本上为结晶学纯时，它对于所有实际应用均是稳定的。本悬浮液最好包含稳定的多晶型物I。

在下文中，组合物中每一个成分的数量，除非另外表明，均用基于制剂总体积的重量百分比来表示。

特别是，本发明悬浮液中沙贝鲁唑的浓度范围可以是0.01％到5％，优选是0.05％到1％，更优选的是0.1％到0.5％，特别是约0.1％。

可以通过升高pH到微碱性至弱碱性来阻止悬浮液中沙贝鲁唑的化学降解，即pH为8到10，特别是pH约为9。两个互为反作用的先决条件，即随pH升高而升高的化学稳定性和随pH升高而降低的器官感觉性，在pH约为9时达到最大权衡。考虑到悬浮液要能用不同的饮料稀释，我们使用一个缓冲系统来形成所提到的pH范围。缓冲系统包含有适量的酸如磷酸、盐酸或硼酸，和碱特别是碳酸钠，碳酸氢钠，氢氧化钠或磷酸氢二钠的混合物。这里提到的缓冲系统应能维持本制剂的pH范围在8到10之内，更优选在范围8.5到9.5，最好是约为9。优选使用含有碳酸钠、碳酸氢钠和/或氢氧化钠或盐酸的碳酸盐缓冲液。