[发明专利]5－脂肪氧合酶抑制剂

说明书

                        发明领域

本发明涉及新化合物。本发明的化合物抑制脂肪氧合酶的作用，用于治疗或缓解哺乳动物的炎症、过敏和心血管疾病。本发明还涉及含有此类化合物的药物组合物。

                        背景技术

花生四烯酸已知是数组生物活性内源性代谢物的生物前体。花生四烯酸代谢的第一步是其通过磷酸酯酶A2的作用由膜磷脂释放。然后，花生四烯酸或经环氧化酶代谢产生前列腺素(包括前列环素)和血栓烷，或通过脂肪氧合酶产生氢过氧化脂肪酸，该脂肪酸可进一步转化成白细胞三烯。

白细胞三烯是一种高效物质，通常在毫微摩尔至皮可摩尔的浓度范围就可表现出广泛生物学活性。肽白细胞三烯(LTC₄，LTD₄，LTE₄)是重要的支气管收缩剂和血管收缩剂，还可通过增加毛细管的渗透性引起血浆外渗。LTB4是一种强趋化性物质，可增强白细胞流入并诱导它们随后在发炎部位脱颗粒。白细胞三烯的病生理学作用涉及人类的许多种疾病，包括哮喘和有关的阻塞性呼吸道疾病、过敏性鼻炎、类风湿关节炎和痛风、牛皮癣和特应性皮炎、成年呼吸道窘迫综合症(ARDS)、肠炎(如节段性回肠炎)、内毒素休克、动脉粥样硬化和心血管疾病(如缺血诱发的心肌损伤)和肾小球肾炎。预期任何抑制脂肪氧合酶作用的药物对于急慢性炎症都具有重要的治疗价值。

有关脂肪氧合酶抑制剂的综述文章，参见H.Masamune和L.S.Melvin，Sr.：药物化学年度报告，1989，24，第71-80(学术报告)。最近，还有一些脂肪氧合酶抑制剂的实例公开于EP 0462 380 A2，EP 0505 122 A1和EP 0540 165 A1。

                        发明概述

本发明提供了一种新的下式I化合物

和其可药用盐，其中

Ar¹是杂环结构，选自咪唑基、吡咯基、吡唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、吲哚基、吲唑基和苯并咪唑基，其通过环氮原子与X¹相连并且可被一或两个取代基取代或不取代，所述取代基选自卤素、羟基、氰基、氨基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷硫基、C_1-4卤代烷基、C_1-4卤代烷氧基、C_1-4烷氨基和二(C_1-4)烷氨基；

X¹是直连键或C_1-4亚烷基；

Ar²是可被一或两个取代基取代或不取代的亚苯基，所述取代基选自卤素、羟基、氰基、氨基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷硫基、C_1-4卤代烷基和C_1-4卤代烷氧基；

X²是-A-X-或-X-A-，其中A是直连键或C_1-4亚烷基，并且X是氧、硫、亚磺酰基和磺酰基；

Ar³是亚苯基、亚吡啶基、亚噻吩基、亚噁唑基或亚噻唑基，它们可被一或两个取代基取代或不取代，所述取代基选自卤素、羟基、氰基、氨基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷硫基、C_1-4卤代烷基、C_1-4卤代烷氧基、C_1-4烷氨基和二(C_1-4)烷氨基；

R¹和R²各自是C_1-4烷基，或者它们一起形成式-D¹-Z-D²-的基团，该基团和其连接的碳原子一起形成一个3-8个原子的环，其中D¹和D²是C_1-4亚烷基，Z是直连键或氧、硫、亚磺酰基、磺酰基或1，2-亚乙烯基，并且D1和D2可被C1-3烷基取代；且