[发明专利]吡啶衍生物

说明书

本发明涉及具有神经营养因子作用的吡啶衍生物和它的盐。

近年来不断增加的阿尔茨海默型早老性痴呆症显示出作为大脑基底核神经细胞的乙酰胆碱能的神经原的变性、脱落与记忆障碍、智力活动低下有密切的关系[“Witehorse Science”、第215卷、第1237页(1982)]。有报告说NGF不仅抑制因纤维中断引起的中枢性乙酰胆碱能的神经原的变性、脱落[Korsing等人著、“Neccroscience Lett”、第66卷、第175页(1986年)]和改善老龄大鼠迷路学习障碍，而且抑制乙酰胆碱能的神经细胞的萎缩[茂野卓等人著、“医学进展”、第145卷、第579页(1986)]。这些工作表明NGF有可能成为阿尔茨海默型早老性痴呆的治疗药。同时已证实NGF也可防止脑缺血大鼠的海马神经细胞的死亡，所以可认为NGF作为脑中风后遗症治疗药也是很有用的。

另外NGF具有加速末梢神经损伤恢复的作用，很清楚它也可用作末稍神经损伤的治疗药。除了NGF之外还发现了很多显示出维持细胞生存和功能作用或变性修复活性的生物体成分，称之为神经营养因子。人们认为，这些神经营养因子作为伴随细胞变性而引起的中枢性神经损伤和末稍神经损伤的治疗药是很有用的。蛋白质用作中枢神经损伤治疗药时，从其物理特性判断，必需直接向脑室内给药，在实用中问题很多。

因此，人们期待着更简单的给药方法以及具有神经营养因子作用的低分子化合物的治疗药。本发明的目的就在于提供具有神经营养因子作用的新的化合物。

本发明人为达到上述目的，对很多化合物进行了各种研究，结果发现了某种吡啶衍生物是具有神经营养因子作用的化合物，完成了本发明。

即，本发明是式(I)表示的吡啶衍生物或它的盐，[式中，R¹代表用式(II)-1～(II)-6中任一个表示的官能团]-CONHCH₂CH₂N(CH₃)₂         (II)-1-CONHCH₂CH₂CH₂N(CH₃)₂     (II)-2-COOCH₂CH₂N(CH₃)₂          (II)-3-COOCH₂CH₂N(CH₂CH₃)₂      (II)-4-NHCOCH₂N(CH₃)₂             (II)-5-NHCOCH₂N(CH₂CH₃)₂         (II)-6以及式(III)表示的吡啶衍生物或它的盐，(式中R²代表氨基或式(IV)-1～(IV)-5中任一个表示的官能团]。-CONHCH₂CH₂N(CH₃)₂         (IV)-1           (IV)-2-COOCH₂CH₂N(CH₃)₂          (IV)-3-NHCOCH₂N(CH₃)₂             (IV)-4-NHCOCH₂N(CH₂CH₃)₂         (IV)-5

本发明中，所说的吡啶衍生物的盐是指药理学上容许的吡啶衍生物，例如是与盐酸、硫酸、磷酸、硝酸等无机酸形成的盐，或是与柠檬酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸等有机酸形成的盐。

本发明的化合物例如可以按以下所示方法制造。

即，首先通过使式(V)[式中，R³代表甲基、羧基、或乙酰胺基]所示的化合物与式(VI)[式中，R⁴代表氢原子、羧基、或乙酰胺基]表示的化合物于碱存在条件下缩合可得到式[VII][式中R³，R⁴与上述相同]表示的化合物。