[发明专利]用作抗心率失常药的硝基苯甲酰胺

说明书

本发明涉及某些新的化合物，含有该化合物的药物组合物，制备该化合物的方法和该化合物作为活性治疗剂的应用。

抗心率失常药根据它们在心脏细胞中的电生理学作用来分类(Vaugham-Williams,1970,1989)：第Ⅰ类药阻断快速钠流，第Ⅱ类药是β-肾上腺素能阻断剂，第Ⅲ类药阻断钾流，第Ⅳ类药阻断钙流，和第Ⅴ类药是特殊的窦结抑制剂。

大部分心室和心房心率失常与再心搏回路有关。在该再心搏回路中或在该再心搏回路周围心肌不应性的延长是造成心脏心率失常的可能机理。

由于第Ⅲ类抗心率失常药阻断心脏钾流，它们延长再极化过程和增加不应性。因此第Ⅲ类药代表最特殊的治疗再心搏心率失常的一类药。

但是，由于它们的作用机理，即，浓度依赖性增加了在心脏动作电位的持续时间，较高剂量的第Ⅲ类抗心率失常药会触发心率失常。这种心率失常称为Torsade de Pointe，它是目前正在开发的所有纯的第Ⅲ类化合物的主要副作用。

EP0245997中揭示了某些氨基乙基磺酰苯胺类化合物并说明它们具有纯的第Ⅲ类抗心率失常药性质。

现在发现了某些新的取代的4-硝基苯甲酰胺衍生物诱发心脏动作电位持续时间的自体限制增长，这种自体限制增长与心脏钾和钙通道的双重阻断有关。因此，人们认为它们比纯的第Ⅲ类抗心率失常药具有提高的药理学特性，尤其是它们被认为显示出低的原心率失常可能性和容易修复心肌缺血的收缩功能。它们被认为是特别适用于治疗心房或心室心率失常。

因此，本发明涉及式(Ⅰ)化合物或其盐或其溶剂化物：   (Ⅰ)其中：

Ar表示取代或未取代的芳基，其中可任选的取代基选自烷基，羟基或烷氧基或，如果所述取代基与相邻的碳原子连接的话，任何两个取代基与它们连接的碳原子一起可以形成五至六个原子的稠合杂环，该杂环中1,2，或3个所述原子是氧原子或氮原子；

A表示C_1-4正亚烷基，其中每个碳原子可任选被1或2个C_1-6烷基取代；

R₁表示氢，烷基，链烯基或环烷基；

基团R₂,R₃和R₄中的一个或两个表示硝基，而其余的R₂,R₃和R₄基团表示氢；

X表示-CO-NH-部分；和Z表示C_2-4正亚烷基，其中每个碳原子可任选被1或2个C_1-6烷基取代。

Ar的适当的取代基是1，或优选2个烷氧基，尤其是甲氧基，取代基优选连接在相对于可变化的A与Ar的连接点的3-和4-位。

Ar优选表示3,4-二甲氧基苯基

A适当地表示未取代的C_1-4正亚烷基。

A优选表示-CH₂-CH₂。

当R₁是烷基时，它优选是C_2-6烷基如C₂烷基，C₃烷基，C₄烷基，C₅烷基或C₆烷基。

另一方面，R₁是亚烷基或环烷基。

R₁优选是氢。

适当地，R₂,R₃和R₄之中的任一基团表示硝基，而其余的R₂,R₃和R₄基团表示氢。

R₂优选表示4-硝基。

R₃和R₄优选各自表示氢。

适当地，Z表示未取代的C_2-4正亚烷基。

适当地，Z表示CH₂CH₂CH₂。

上述化学式的特别优选的化合物是N-[3-[[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]氨基]丙基]-4-硝基苯甲酰胺或其盐，如盐酸盐，或其溶剂化物。

除非另有说明，当用于本发明时，术语“烷基”包括具有1-12，优选1-6个碳原子的直链或支链烷基，和还应包括那些形成其他基团如烷氧基或芳基烷基的一部分的烷基。

当用于本发明时，术语“亚烷基”包括具有2-12，优选2-6个碳原子的直链或支链亚烷基。