[发明专利]奈必洛尔作为抗动脉粥样化剂的用途

说明书

本发明是关于α，α′-亚氨基-双(亚甲基)-双〔2-苯并二氢吡喃甲醇〕衍生物在制备用于治疗或预防人患有与氧化应激有关的血管和神经系统的老化或退化疾病的药物中的用途。

α，α′-亚氨基双(亚甲基)双-〔2-苯并二氢吡喃甲醇〕衍生物在EP-0,145,067中作为高血压治疗方面有治疗潜力的β-1阻滞剂而被公开。奈必洛尔，为(RSSS)和(SRRR)α，α′-亚氨基双(亚甲基)双〔6-氟-2-苯并二氢吡喃甲醇〕的外消旋体混合物，在其中作为商品名公开。奈必洛尔具体公开在EP-0,334,429中。其中(SRRR)对映体为有效的和有选择性的β-1阻滞剂，而(RSSS)对映体不是有效的β-1阻滞剂，但是为一系列抗高血压剂如阿替洛尔，萘心安(propanolol)，哌唑嗪，肼屈嗪的增效剂，以及有趣地也是其本身的对映体(SRRR)的增效剂。在此期间，随后的研究显示奈必洛尔的几种有益的血液动力效应，这种效应不同于其它的β-1阻滞剂，例如它急剧地降压自发的高血压大鼠的血压，减少外周血管的阻力，增加麻醉狗心博容量，这些效应也可大部分地归应于(RSSS)对映体。

现在实验表明，α，α′-亚氨基双(亚甲基)双〔2-苯并二氢吡喃甲醇〕衍生物体外和体内均具有有效的抗氧化剂活性。显然，这是继卡维地洛及其代谢产物在体外和体内显示抗氧化剂性质后的第二组β-1阻滞剂。与此不同，α，α′-亚氨基双(亚甲基)双〔2-苯并二氢吡喃甲醇〕衍生物显得更有效力。从其抗氧化剂的观点出发，α，α′-亚氨基(亚甲基)双〔2-苯并二氢吡喃甲醇〕衍生物在对待由氧化应激引起的血管和神经系统的退化疾病和老化方面具有治疗用途。

因此，本发明涉及α，α′-亚氨基双(亚甲基)双〔2-苯并二氢吡喃甲醇〕衍生物，所述的衍生物与可药用的酸加成的盐，立体化学异构体形式及所述衍生物、盐和立体异构体的任意混合物在制备用于治疗或预防与氧化应激有关的血管和神经系统的老化和退化疾病的药物中的应用，所述的衍生物具有(1)的化学式。其中R¹和R³分别代表氟、羟基或氢，R²和R⁴分别代表氢或羟基，“星号”均表示立体中心。

本发明也涉及治疗患有与氧化应激有关的血管和神经系统的老化和退化疾病之患者的方法，该方法系通过给予所述的病人一定量的α，α′-亚氨基双(亚甲基)双〔2-苯并二氢吡喃甲醇〕衍生物来有效地改善、阻止、延迟或减轻此过程和/或所述的老化和退化疾病的过程和/或效应。

化合物，其中R¹和R³代表羟基，R²和R⁴代表氢，被认为是由R¹和R³代表氟的相应化合物中形成的主要代谢产物，但是最近发现不是如此。然而这些伪代谢产物确实具有有效的抗氧化剂活性。

本发明的具体化合物包括：(RSSS)和(SRRR)α，α′-亚氨基双(亚甲基)双〔6-氟-2-苯并二氢吡喃甲醇〕，该化合物的外消旋体混合物被称为奈必洛尔，其各个对映体，(RSSS)和.(SRRR)α，α′-亚氨基(亚甲基)双〔6-羟基-2-苯并二氢吡喃甲醇〕；〔(RSSS)+(RSRR)+(SRSS)+(SRRR)α〔〔〔2-苯并二氢吡喃-2-基)-2-羟乙基〕氨基〕-甲基〕-6-羟基-2-苯并二氢吡喃-甲醇乙二酸(1∶1)；〔(SRSR)+(SRRS)+(RSSR)〕-α，α′-亚氨基双(亚甲基)双〔6-羟基-2-苯并二氢吡喃甲醇〕和〔(RRSR)+(RRRS)+(SSSR)+(SSRS)〕-α-〔〔〔2-苯并二氢吡喃-2-基)-2-羟乙基〕氨基〕甲基〕-6-羟基-2-苯并二氢吡喃-甲醇乙二酸(1∶1)。

式(I)的化合物可以按EP-0,145,067和EP-0,334,429描述的方法来制备。因为它们具有碱性，通过用适当酸处理这些化合物而转化成与可药用酸加成的盐的形式。适当的酸包括，例如无机酸如氢卤酸即盐酸或氢溴酸；硫酸；硝酸；磷酸和类似的酸；或有机酸，例如醋酸，丙酸、羟乙酸，乳酸，丙酮酸，草酸，丙二酸，琥珀酸，马来酸，富马酸，苹果酸，酒石酸，柠檬酸，甲磺酸，乙磺酸，苯磺酸，对甲苯磺酸，环己烷氨基磺酸，水杨酸，对氨基水杨酸，双羟萘酸以及类似的酸。上文使用的术语加成的盐也包括式(1)的化合物和其盐能形成溶剂化物。这种溶剂化物为例如水合物，乙醇化物及其类似物。奈必洛尔的优选酸加成的盐是盐酸盐。不可药用的盐在式(1)化合物和含有这类化合物的组合物的制备中可以是有用的。