[发明专利]含异羟肟酸的基质金属蛋白酶抑制剂

说明书

                         技术领域

本发明涉及用于治疗与基质金属蛋白酶活性，尤其是溶基质素活性过度和/或有害相关的疾病的化合物。具体地说，本发明涉及含异羟肟酸的化合物。

发明背景

许多酶能够降解结构蛋白，是结构上相关的金属蛋白酶。其中包括人皮肤成纤维细胞胶原酶，人皮肤成纤维细胞明胶酶，人痰胶原酶和明胶酶，以及人溶基质素。这些和血管紧张素转化酶及脑啡肽酶一样，是含锌的金属蛋白酶。溶基质素及其相关的酶在介导许多疾病的症状中起重要作用，其中包括类风湿性关节炎(Mullins，D.E.等，Biochim Biophys Acta(1983)695：117-214)；骨关节炎(Henderson，B.等，未来药物(Drugs of the Future(1990)15：495-508)；肿瘤细胞转移(Ibid，Broadhurst，M.J.等，欧洲专利申请276,436(公开于1987)，Reich，R.等，48癌症研究(Cancer Res)3307-3312(1988))；各种溃疡疾病。溃疡性疾病可能因碱灼伤或因绿脓杆菌、棘变形虫属、单纯疱疹和牛痘病毒感染而发生在角膜。

其它以基质金属蛋白酶活性有害为特征的疾病还包括牙周病，大疱性表皮松解和巩膜炎。由于基质金属蛋白酶与多种疾病有关，所以一直在试图制备这些酶的抑制剂。在现有技术文献中公开了许多这类抑制剂。其实例包括1988年9月13日Wolanin等的美国专利No.4,771,038，1988年5月10日Dichens等的美国专利No.4,743,587，1993年12月29日公开的Broadhurst等的欧洲专利公报575,844，1993年5月13日公开的Isomura等的国际专利公报No.WO93/09090，1992年8月12日公开的Beckett等的欧洲专利公报498,665，和1993年2月2日Galardy等的美国专利No.5,183,900。在本领域众所周知的是，基质金属蛋白酶的抑制剂可用于治疗由结构蛋白的降解引起或至少部分由其引起的疾病。虽然已经制备出了许多抑制剂，但是人们仍然需要用于治疗这些疾病的化合物。本发明化合物是对已有的可用于治疗这类病情和疾病的药物的增补，这类疾病的特征是损伤结构蛋白的蛋白质其活性有害。

                        发明综述本发明涉及可用作基质金属蛋白酶抑制剂，并由此用于治疗以这类酶的活性过度为特征的疾病的化合物。此外，与现有技术中的化合物不同，这些化合物降低了其肽的特征，从而能够提高其生物利用度和稳定性。这一改进十分重要，因为现有抑制剂的肽的性特征典型性地因蛋白质水解作用而限制了其生物利用度。

具体地说，本发明涉及结构如结构式(I)所示的化合物：

其中

(A)(1)R¹是氢，烷基，杂烷基，烯基，苄基，杂环，碳环，烃氧基，碳环-烷基，杂环-烷基，碳环-杂烷基，杂环-杂烷基，碳环-硫代，杂环-硫代；

(2)R²是氢，烷基，烯基，炔基，杂环，碳环，碳环-烷基，杂环-烷基，或碳环-杂烷基；

(3)R³是氢，烷基，碳环或杂环；

(4)R⁴是烷基，杂烷基，烷基氨基，酰基氨基，羧基烷基，氨基烷基，碳环，杂环，杂环-杂烷基，杂环-烷基，或能够带电的基团；和

(5)R⁵是

(a)-O-R⁶，其中的R⁶是氢，烷基或苄基；

(b)-N(R⁹)CH(R¹⁰)(R¹¹)，其中

(i)R⁹是氢或烷基；和

(ii)R¹⁰和R¹¹各自为氢，烷基，芳基烷基，烃氧基酰基或氨基酰基；或

(iii)R⁹和R¹⁰连同它们相连的氮原子和碳原子构成一个4-9个原子的单环杂环；

(c)氨基酸或具有2至3个氨基酸的肽，其中所述的氨基酸或肽通过其氨基与结构式(I)相连；

(d)烷基；

(e)烯基；

(f)碳环-烷基；或

(g)碳环-烯基；

(B)以及，其中