[发明专利]作为具有增大的饱和溶解度和溶解速度系统形式的用于药物施用的药用毫微悬浮液

说明书

                1发明领域

本发明涉及一种纯活性化合物药物载体及其制备方法和工艺操作参数，该活性化合物的饱和溶解度大、溶解速度高而且物理性质稳定，特别是所用表面活性剂和稳定剂的浓度很低。此法制得的药物载体的平均粒径为10-1,000nm，同时颗粒群中的微米颗粒(microparticle)含量很低，除能用于其它投药方法之外，也同样能用于静脉注射。

         2.毫微悬浮液(nanosuspension)的定义和优点

                  本发明中毫微悬浮液的定义

固体在液体里或固体在半固体里的分散物系，其分散相包含着纯活性化合物或活性化合物混合物。分散相的平均粒径在10nm与1,000nm之间(用光子关联能谱法测定)，其颗粒群的分布相当窄，也就是说颗粒群中微米颗粒的份额很小。毫微悬浮液可不含表面活性剂，但也可含有表面活性剂和/或稳定剂。毫微悬浮液也可冷冻干燥或喷雾干燥，毫微悬浮液的毫微米颗粒(nanoparticle)也可掺到固体载体基质里。

                  毫微悬浮液的优点

从制药工艺学、生物药剂学、药理学和医学观点来看，制备粒径在毫微米范围的药物颗粒具有很多优点。

其中的若干优点是：

1.随着颗粒表面积的增大，溶解速度按照Noyes-Whitney定律而提高。从而活性化合物的流入速度提高、药物在血浆中更快到达最高浓度(例如毫微悬浮液的口服或静脉投药)。因此，对所有那些由溶解速度来决定生物有效利用率的药物来说制备毫微悬浮液都是有意义的。

2.毫微悬浮液能使微溶活性化合物的静脉投药成为可能。越来越多新开发药物的溶解度很小或几乎不溶，特别是在水中及在有机溶剂中。由于溶解度小使生物有效利用率低，不可能以口服或肌内投药进行药理试验。由于没有合适的混合溶剂，静脉注射也被排除。如作成毫微悬浮液，活性化合物就能在没有毛细血管阻塞的情况下注射。这样，活性化合物就溶解在与注射量相比体积较大的血量(例如20毫升对6升)中，此时血蛋白往往另有增溶作用。

3.通过配制毫微悬浮液，能够使药物注射体积减少。当水溶性小的活性化合物以溶液形式投药时，就需要比较大的投药体积。可供选择的办法是，可把活性化合物配制成毫微悬浮液，药物颗粒分散在活性化合物的饱和溶液中。于是静脉输液就可用快速静脉注射来代替。

4.毫微悬浮液能够用于可控药物释放。口服投药之后，能够通过胃肠道M细胞进行口服免疫，借助生物附着剂能使胃肠道吸收窗(absorption window)获得选择性浓度。

5.毫微悬浮液是药物对准目标的释放系统。静脉内注射以后，颗粒特别蓄积在某些器官里，如肝、脾或骨髓。具体随器官表面性能而变(R.H.Muller，Colloidal Carriers for Controlled Drug Delivery and Targeting，Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft Stuttgart，1991)。肠道外投药以后，能够蓄积在淋巴系统。活性化合物在作用部位对准目标的蓄积降低了副作用，提高了治疗效力因而提高了治疗指数。

3.毫微悬浮液和制备技术现状

因为用常规研磨技术(球磨机里干磨、空气喷射研磨)只能使粒径范围达到十分有限的程度，所以毫微悬浮液的优点还未能得到利用。尽管可用空气喷射研磨法制得其中100％粒径小于约25-50μm的粉剂，但这类粉剂中所含毫微米范围的颗粒份额只有百分之几。在图1中作为例子示出的是，已用空气喷射研磨的药物RMKP22(4-[N-(2-羟基-2-甲基丙基)乙醇胺]-2，7-双(顺式-2，6-二甲基吗啉-4-基)-6-苯基喋啶)用激光衍射计(LD)测得的粒径分布。尽管其100％颗粒小于25μm，但只有8％颗粒在不足1,000nm范围，即92％粒径＞1μm。因而有希望的作法是为得到更多的毫微颗粒把毫微米级分分离出来重复研磨剩下的颗粒。但是，这只能达到一定限度，因为恰恰在研磨过程继续进行时，随着粉碎度提高，产生了更为完整的结晶，因而用可能达到的最大研磨力，也不能使结晶更进一步粉碎(P.List，Arzneiformenlehre[药物形态]，Wissenschsftliche VerlagsgesellschaftStuttgart，1976)。

因此可以概括地说，由药物制备毫微米颗粒可以用常规干磨法和随后的分级法来进行，但有一个重大的不利条件是：活性化合物的损失超过约90％以上。一般地说不再有盈利性了。