[发明专利]取代的噁唑烷需钙蛋白酶和/或组织蛋白酶B抑制剂

说明书

                          发明背景

由脑血管供应不足造成的神经损伤是死亡和伤残的主要原因。关于局部缺血神经元死亡的病因学，已经有人提出细胞内钙的持续释放触发各种细胞内活动，这些活动会损伤或有害于细胞功能；Hong，Seung-Chyul等人，Stroke，25，663-669(1994)；Siesjo，B.K.，等人，J.Cereb.Blood Flow Metab.，9，127-140(1989)；Siesjo，B.K.，等人，J.Neurosurg，77，169-184(1992)。在生理条件下，必须小心调节以精确维持细胞内钙水平。在局部缺血过程中钙体内平衡的减少和细胞内钙的增加使得几种钙敏感机理不合适的活化，从而对细胞功能有害，这类机理的基本实例是钙活化的蛋白质分解。在局部缺血过程中钙活化的神经中性蛋白酶(称为需钙蛋白酶)的连续刺激导致底物蛋白质的非正常蛋白质分解；Seubert，P.，等人，Brain Res.，492，366-370(1989)；Inuzuka，T.，等人，Stroke，21，917-922(1990)；Lee，K.S.，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，88，7233-7237(1991)。

需钙蛋白酶的优选底物包括细胞骨架蛋白如微管相关蛋白2(MAP2)，血影蛋白和神经丝蛋白。其它底物包括关键调节酶如蛋白激酶C和钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶II。在局部缺血发作之后，所述细胞骨架蛋白被降解并且所述调节酶的量减少。很明显，一些或所有这些结构的和调节的蛋白质的未控制蛋白分解可严重损害细胞的生存力。因此，钙活化的蛋白分解的抑制剂在局部细胞损伤中具有有用的治疗功能。

最近，二肽基醛(Cbz-Val-Phe-H)已经被证明是一种需钙蛋白酶的细胞渗透抑制剂，在破碎的膜制剂和完整的细胞体系中对于需钙蛋白酶具有较低的Ki；Mehdi，S.，Trends Biochem.Sci.，16，150-153(1991)。Cbz-Val-Phe-H也可用于抑制患者的组织蛋白酶B；欧洲专利申请OPI 0363284(公开日1990年4月11日，发明人Bey，P.，等)。另外，与用盐水处理的或用载体处理的对照动物比较，用Cbz-Val-Phe-H处理的鼠明显表现出较小体积的大脑梗塞形成。静脉注射累积剂量30mg/kg或60mg/kg Cbz-Val-Phe-H能有效减少梗塞形成、水肿和钙活化的蛋白分解。Cbz-Val-Phe-H也可减少对于断头后局部缺血的蛋白分解反应；Hong，Seung-Chyul等人，Stroke，25，663-669(1994)。

申请人已经发现Cbz-Val-Phe-H的取代的噁唑烷衍生物，它们对需钙蛋白酶和组织蛋白酶B具有较低的Ki，同时具有良好的细胞渗透能力。本发明的目的是提供抑制需要如此治疗的患者中需钙蛋白酶和/或组织蛋白酶B的治疗剂，本发明的另一目的是提供治疗患有急性或慢性神经变性疾病的患者的治疗剂。

                          发明概述

本发明涉及具有如下通式(I)的化合物或其可药用盐：其中：

R和Q各自独立地为氢、OH、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、NO₂、NH₂或卤素；

R₁和R₂各自独立地为C₁-C₄烷基；

R₃为氢、C₁-C₈链烷酰基，

R₄和R₅各自独立为氢、C₁-C₄烷基或苄基；

R₆为叔丁氧羰基，羰基苄氧基(carbobenzyloxy)，或其中Z为N或CH；和

B为下列各式基团：其中R’为氢或C₁-C₆烷基；

R₇为氢或甲基；

R₈为C₁-C₄烷基；

m为0或1的整数；

n为0或1的整数；

p为0至3的整数；