[发明专利]2－杂环基氧和巯甲基－1,2,5－噻二唑烷－3－酮1,1－二氧化物和组合物及其使用方法

说明书

                   发明背景

(a)发明领域

本发明涉及2-杂环基氧和巯甲基-1，2，5-噻二唑噻二唑烷-3-酮1，1-二氧化物，含有它们的药物组合物以及用它们治疗退化性疾病的方法。

(b)公开情报的陈述

无毒试剂对蛋白水解酶的抑制作用可用于治疗退化性疾病，例如气肿、类风湿关节炎和胰腺炎，在这些疾病中蛋白水解是基本的要素。

在生物药物研究中蛋白酶抑制剂有广泛的应用。丝氨酸蛋白酶是蛋白水解酶中分布最广泛的类型。根据底物的特异性，一些丝氨酸蛋白酶具有类胰凝乳蛋白酶或类弹性蛋白酶的特性。

胰凝乳蛋白酶和类胰凝乳蛋白酶通常会切断蛋白质的肽键，断点处蛋白质羧基侧链的氨基酸残基是典型的Trp，Tyr，Phe，Met，Leu，或含有芳香或大体积烷基侧链的其它氨基酸残基。

弹性蛋白酶和类弹性蛋白酶通常会切断蛋白质的肽键，断点处蛋白质在羧基侧链的氨基酸残基是典型的Ala，Val，Ser，Leu，或其它类似的，较小的氨基酸残基。

已经发现类胰凝乳蛋白酶和类弹性蛋白酶两种酶存在于高等生物体的白细胞、巨细胞和胰液中，由许多种类细菌、酵母菌和寄生物均可分泌这两种酶。

Cha，于生化药理学(Biochem.Pharmacol.)，1975，24，2177-2185中讨论了研究抑制剂与大分子如酶的结合动力学方法，以及测定诸如抑制常数、反应速率和结合和未结合酶浓度等参数的方法。

Groutas等人在生物化学和生物物理学研究通讯(Biochemical andBiophysical Research Communication)，1994，198(1)，341-349中公开了下式化合物：其中R₁是H、甲基、苄基、CH₂COOt-Bu或CH₂COOBzl，以及它们对人体白细胞弹性蛋白酶的体外抑制活性。

Muller和DuBois在有机化学杂志(J.Org.Chem.)，1989，54，4471-4473中公开了下式化合物：其中R是H、CH₃、苄基或(CH₂)₂SCH₃。试验了该化合物的甜味活性，发现没有甜味或者有比蔗糖小10倍的甜味。

Lee等人在有机化学杂志(J.Org.Chem.)，1989，54，3077-3083中公开了下式化合物的合成：其中R是苯乙基、苯基或1-萘基，没有公开这些化合物的应用。

Lee和Kohn在药剂学杂志(Journal of PharmaceuticalScience)，1990，79(8)，716-718中公开了下式化合物：其中R⁴是苯乙基、苯基或1-萘基和R^4′是H，或R⁴和R^4′两者都是苯基。试验了该化合物的抗惊厥活性，发现四种化合物中有三种没有抗惊厥活性。

Hanewacker等人在制药文献(Arch.Pharm.)，1993，326，497-498中公开了下式化合物的合成：其中R是CH₂CH(CH₃)₂、环丙基甲基、CH₂Ph、(CH₂)₂Ph、2-呋喃基甲基、1-萘基甲基或3-吲哚乙基。

Unterhalt和Hanewacker，制药文献(Arch.Pharm.)，1988，321，375-376中公开了下式化合物：其中R是氢、甲基、异丙基、CH₂CH(CH₃)₂或苄基，没有指出其应用。