[发明专利]交联的微粒及其作为治疗载体的用途

说明书

发明领域

本发明涉及交联的微粒及其作为治疗载体的用途。

发明的背景

使用微粒载体系统经胃肠道外输送治疗剂和诊断剂越来越受到人们的重视。已提出多种微粒技术系统和化学物质作为载体来经皮下、静脉和动脉内输送治疗和诊断剂。对于“理想的载体”而言，有几个关键的方面。包括颗粒的大小、粒度分布、有效的运载量、生物降解速度、易于使用、释放动力学和易于重复生产。其它人已成功地提出“理想的载体”的个别方面，其中著名的有药物有效运载量、生物降解速度和在某种程度上，颗粒大小及分布。

已知的载体通过各种技术来制备，主要基于溶剂和乳剂形式。这些方法的缺陷是试图在生产的一个或两个步骤中控制载体的关键成分。因此，通常通过一个或两个乳剂系统或溶剂蒸发技术，以单一的动态环境同时赋予产品颗粒大小、粒度分布、有效运载量和生物降解速度，。一般来说，在制备乳剂时，将药物、聚合物和表面活性剂的溶液与不溶性的溶剂混合、乳化、加热或使其稳定来固定颗粒，然后净化除去与不适合胃肠道外使用的油或溶剂。

乳剂或溶剂蒸发系统的反应容器是现有技术的主要特点。该容器中，通过平衡油和水性成分的界面张力、溶质在界面的相互作用、搅拌、加热和壳形成之间的平衡和在聚合物材料中加入活性物质来控制微粒的形态。然而，这种技术与胃肠道外应用药物所需的大规模药物制备极不适应。

几乎没有例外，在生产用于回声-对比成像和其它胃肠道外使用的微粒时，对已知微粒的大小和粒度分布的控制都大大低于通过喷雾干燥技术所获得的对颗粒大小的控制，这在PCT公开WO-A-9112823、WO-A-9218164和WO-A-9408627中有所描述。静脉内微粒的急性毒性主要与肺循环中的毛细管阻塞、并发肺静脉压降低和顺应性丧失有关。颗粒大小和LD毒性之间的关系已确切记录在案。我们自己的数据显示颗粒的平均大小超过6um(肺组织中对于不可变形微囊的理论毛细血管大小)，静脉颗粒的毒性急剧上升。

一般来说，胶囊的平均尺寸越大，其大小分布也越宽，并且微粒大小的范围可跨越两个数量级。对于治疗使用来说，如化学栓塞形成，注射含有颗粒大小范围在5-100um的微粒制剂的希望与高度区域靶向输送的概念极不一致。在大颗粒端，有可能阻塞达到和超过100um直径的大血管，同时伴随有大面积输入区发生坏死的危险；在范围的小颗粒端，使必要量的颗粒分布到系统中成为可能。

以前最常用于获得微粒系统缓释的机制为控制基质材料的侵蚀和将包裹或浸透的活性物质释放到周围介质中。该活性物质或者在生产颗粒时被混入或者在固定步骤或稳定步骤后吸收入基质。

将药物混入已知微囊的基质中需要在水和不可避免的氧的存在下加热。这几乎一定会导致因氧化损害或无法控制的与载体交联而造成的药物掺杂。在用化学稳定剂时，活性物质的丧失甚至是严重的。

减慢或修饰药物从可溶性聚合物载体中释放速度的另一机制是通过共价键将活性物质与可溶性聚合物连结。总之，这一机制还没有用于药物、配体或抗体与颗粒载体相连结的微粒体系。

连结活性物质与现有技术微粒的主要障碍是后者的相对疏水性。因为许多完成连结所需的化学反应是在水性介质中进行的，此疏水微粒几乎不可能进行衍生。以前的工作者们生产亲水微囊时，需要在亲水聚合物存在下以乳化法进行复杂的形成。

微囊的生物降解速度主要取决于交联的程度。在现有技术系统中，改变交联对药物运载和随后配制微粒的能力具有不利的影响。在操纵该参数来控制生物降解和药物释放的速度方面几乎尚未作任何努力。

现有的微粒要求大量的表面活性剂或声处理来在水性介质中完成单分散悬浮。甚至在重新配制时，微粒具有凝集的倾向性，因此难以通过皮下注射给药。

本发明概述

本发明基于PCT公开WO-A-9112823、WO-A-9218164和WO-A-9408627中描述的具有好的颗粒特性的颗粒甚至在热交联之后也保留其亲水特性和在水中重新配制时获得单分散悬浮液的能力的发现。而且保留了原料中的功能基如羧基、胺、羟基或巯基，并能用于衍生。

根据本发明，一种无菌粉末含有交联材料的光滑球状微粒，直径0.1-50um，该微粒是亲水性的，能够在水中重新配制而获得单分散悬浮液，另外还含有通过游离功能基(如胺、羟基、羧基或巯基)与微粒直接或间接连结的生理性或诊断性活性组分。

本发明详细描述