[发明专利]用作抗病毒药的噻吩并嗪酮类衍生物

说明书

本发明涉及可用作抗病毒药物的化合物。

现已发现某些噻吩并噁嗪酮可能用于治疗疱疹病毒，特别是单纯疱疹病毒1和2(HSV-1和HSV-2)，巨细胞病毒及带状疱疹水痘病毒引起的感染。

因此，本发明提供疱疹病毒蛋白酶抑制剂4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮类衍生物，其2位由X(Y)NH-CHR₁取代，其中X是氢或阻断基团，Y是一个可任选存在的氨基酸，R₁是氢或一个氨基酸侧链，这类衍生物以后称作式(I)化合物。

此4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮环系编号如下：

除2-取代基之外，5、6位也可有取代基(分别指定为R₃，R₂)。取代基可选自卤素，C_1-6烷基或C_1-6烷氧基，C_1-6烷硫基，氨基(可任选地被一或两个C_1-6烷基或任意取代的苄基取代)，羟烷基，烷羰基，烷氧羰基，任意取代的苯基或R₄ZCONH，其中Z是一个键，O、NH或NCOCH₃，R₄CO为一酰基，R₄包括芳基、烷基或芳烷基，或者R₂和R₃可连接形成C₂、C₃、C₄、C₅、C₆、C₇或C₈聚亚甲基。

烷基或含烷基的基团实例可包括C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、C₆的支链、直链或环烷基。C_1-4烷基包括甲基、乙基、正或异丙基、正、异、仲或叔丁基。环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基。

芳基包括苯基和萘基，两者可任选地被一个或多个下列基团取代：卤素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基和C_1-6烷氧羰基。

卤素包括氟、氯、溴和碘。

适当的X基团是肽化学中熟知的基团。特别有用的包括芳基、烷酰基、(芳)烷氧羰基、(芳)烷氨基羰基、芳酰基或芳磺酰基。X基团的例子有：苄氧羰基、叔丁氧羰基及任意取代的苯基。

氨基酸侧链可以是一个或多个氨基酸。合适的氨基酸例子在有关合成肽的文献中已作描述。氨基酸可为D或L构型，优选L-型。Y的氨基酸的具体例子包括丙氨酸、天冬氨酸、缬氨酸及类似氨基酸。具体氨基酰基团-NH-CHR₁-CO-，其在式(I)化合物中形成NHCHR₁，包括丙氨酸(R₁＝CH₃)、天冬氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、丝氨酸(R₁＝CH₂OH)、缬氨酸和α-氨基丁酸(R₁＝CH₂CH₃)。

式(I)化合物适当的可药用盐亦包括在本发明中。

式(I)化合物包括其可药用盐可形成溶剂化物如水合物，在提及式I化合物及其盐时亦包括这些溶剂化物。

这些化合物的制备是按标准肽的合成方法，通过激活含R₁的氨基酸或二肽来实现的，例如：i)由碳二亚胺或其它偶联试剂和一个如1-羟基苯并三唑基团形成活化酯，或ii)由如氯甲酸异丁酯的试剂形成混合酸酐，再与2-氨基噻吩-3-羧酸或酯反应。

中间体酰胺可分离出来或直接由反应粗产物进行环化。适于噻吩酸衍生物环化的试剂包括偶联剂或脱水剂如碳二亚胺，乙酸酐或磺酰氯。适于噻吩酯衍生物环化的试剂包括三苯膦/四氯化碳。如氨基酸具有带保护基的官能化的侧链，则最后一步要除去保护基，如用三氟乙酸除去遇酸易变基团。可以理解的是根据所需产物5，6位取代基的性质，环化反应可以在引入/修饰相应取代基团之前或之后进行。

可药用的盐可按常规方法制备，例如加在酸成盐的情形，可将化合物与适当的有机或无机酸反应。

本发明化合物可能用于治疗疱疹病毒引起的感染，如单纯疱疹病毒类型1和2，带状疱疹水痘病毒，和非洲淋巴细胞瘤病毒和巨细胞病毒也有可能用于其他疱疹病毒，如疱疹病毒-6。